上个世纪60年代，“裸鼠”的意外出现开启了免疫缺陷小鼠研发的新征程。2014年，集萃药康使用基因编辑技术敲除了NOD/ShiltJGpt小鼠的Prkdc及Il2rg基因而获得了重度免疫缺陷品系NCG (NOD/ShiltJGpt-Prkdcem26Cd52Il2rgem26Cd22/Gpt)。NCG小鼠是目前免疫缺陷程度最 高的小鼠品系之一，完全缺乏有功能的T、B和NK细胞，非常适合CDX、PDX、PBMC和CD34+HSC的移植重建。NCG生存周期长（>89周），也利于长期移植及药效评价。

NCG小鼠在人源化免疫重建上已经做出了杰出的贡献，然而，在构建免疫重建模型时，由于物种差异，重度免疫缺陷小鼠的鼠源细胞因子无法有效支持人源NK、髓系等免疫细胞的发育，限制了其免疫重建的效率和成熟度。为了打破这一局限，更好地服务于科学研究，集萃药康对NCG小鼠的一些免疫调节因子基因进行人源化改造，自主研发了众多NCG衍生品系。NCG二代免疫重建模型更接近于人体的免疫系统，能够更好的模拟药物进入人体后免疫系统的响应，对肿瘤免疫领域有重要的推进作用。

集萃药康NCG二代免疫重建模型开发品系

1、NCG-hIL15小鼠模型：肿瘤免疫治疗相关药效评估

IL15（白细胞介素-15）是一种多效性细胞因子，具有激活T、B和NK细胞，并可介导这些细胞增殖和存活的功能^[1,2]。集萃药康在NCG小鼠模型上敲入人源IL15细胞因子，获得自主产权品系NCG-hIL15。NCG-hIL15小鼠模型能准确模拟出人的NK免疫细胞水平。移植HSC的NCG-IL15小鼠结合人源的肿瘤构建的动物模型可以用于评价借助T细胞及NK细胞发挥抗肿瘤作用的肿瘤免疫治疗相关药效评估。

2、NCG-M小鼠模型：提高人源免疫细胞的植入效率

为了提高人源免疫细胞的植入效率，集萃药康将人类编码干细胞因子（SCF,又称KITLG）、粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子2（GM-CSF，又称CSF2）和白细胞介素-3（IL-3）的基因导入到NCG小鼠上，获得的NCG-SGM3人源化小鼠模型。可以更好的促进髓系细胞的扩增^[3,4]，并提高患者来源急性髓系白血病细胞的植入效率^[5,6]。

3、NCG-X小鼠模型：良好人类造血干细胞移植模型

集萃药康以NCG免疫缺陷鼠为背景，利用技术引入了W41点突变制作了NCG-kit-Cas9-TM小鼠。该品系具有T/B/NK细胞免疫缺陷，同时造血干细胞功能抑制。该品系无需接受辐射即可接受人造血干细胞移植，是一种良好的人类造血干细胞移植模型。

4、NCG-MHC-dKO小鼠模型：可用于制备人源化小鼠模型

以 NCG 为背景通过基因编辑技术将 H2 相关基因敲除，破坏 MHCI 类和 II 类分子，得到

NCG-MHC-dKO 品系小鼠，该小鼠结合了严重的免疫缺陷突变(scid)、IL2rγnull 和 MHC I/II 分子缺

乏的特点，最 大限度减缓 GvHD 反应并延长实验的窗口期，并保证免疫细胞比例正常和抗体分子评

价的准确性。可用于制备人源化小鼠模型如 PBMC 或 HSC、用于人源细胞组织移植、接种人源肿

瘤用于筛选相关药物、用于人类造血系统和免疫系统研究、对移植物抗宿主病(GvHD)相关研究。

参考文献： 

1 Ali, A. K., Nandagopal, N. & Lee, S. H. (2015). “IL-15-PI3K-AKT-mTOR: A Critical Pathway in the Life Journey of Natural Killer Cells”. Frontiers in immunology. 6, 355.

2 Fehniger, T. A. et al. (2001). “Fatal leukemia in interleukin 15 transgenic mice follows early expansions in natural killer and memory phenotype CD8+ T cells”. The Journal of experimental medicine. 193, 219-231,.

3 Nicolini, F. E., et al. (2004). "NOD/SCID mice engineered to express human IL-3, GM-CSF and Steel factor constitutively mobilize engrafted human progenitors and compromise human stem cell regeneration." Leukemia 18 (2): 341.

4 Curtis, Benson M., et al. (1991). "Enhanced hematopoietic activity of a human granulocyte/macrophage colony-stimulating factor-interleukin 3 fusion protein." Proceedings of the National Academy of Sciences 88 (13): 5809.

5 Feuring-Buske, M., et al.(2003). "Improved engraftment of human acute myeloid leukemia progenitor cells in beta 2-microglobulin-deficient NOD/SCID mice and in NOD/SCID mice transgenic for human growth factors." Leukemia 17 (4 ) :760.

6 Wunderlich, M., et al. (2010). "AML xenograft efficiency is significantly improved in NOD/SCID-IL2RG mice constitutively expressing human SCF, GM-CSF and IL-3." Leukemia 24 (10): 1785.