免疫检查点抑制剂已被证明可以成功激活与肿瘤相关抗原相关的内源性 T 细胞功能，从而显着延长多种实体瘤患者的生存期。临床中较为关注的免疫检查点包括LAG3和TIGIT，同时阻断这两个靶点可以促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，并产生细胞因子，从而具有协同增强免疫系统杀伤肿瘤细胞的能力。

LAG3简介

LAG3（Lymphocyte activation protein 3）在活化的T、B细胞、NK细胞和浆细胞等表达，在结构和染色体定位方面与CD4＋T细胞十分相似，但可以以更高的亲和力与主要组织相容性复合物II类分子（MCH II）结合，并负调节T细胞的功能,在肿瘤环境中，LAG3可通过抑制CD8＋T细胞的增殖，直接影响其肿瘤杀伤功能。研究表明，敲除LAG3基因或体内抗体阻断LAG3功能，可使器官或肿瘤中的抗原特异性结合CD8＋T细胞的聚集和效应功能增加。

图1.LAG3结构及作用机制

TIGIT简介

TIGIT（T cell immunoglobulin and ITIM domain）是I型跨膜蛋白，胞外区带有免疫球蛋白结构域，胞内含有ITIM结构域。在肿瘤微环境中，TIGIT在各种肿瘤的人和鼠TIL(Tumor Infiltrating Lymphocytes)上(主要在T细胞和NK细胞表面)高度表达,通过抑制T细胞活化在维持外周耐受性方面起着重要作用。体外阻断TIGIT后能增强NK和T细胞的活化及脱颗粒水平，也能增加细胞因子的分泌，成为近年来较为火热的新兴免疫检查点。体内单独注射TIGIT阻断性单克隆抗体，可以使不同癌种的增长与转移显著减缓[1]。

图2.TIGIT结构及作用机制

靶向LAG3、TIGIT新药研究进展

目前，靶向LAG3的生物药物已经有两款获批上市，BMS开发的抗LAG3的全人源IgG4单克隆抗体Relatlimab是全球首款LAG3抑制剂。2022年3月18日，FDA批准Relatlimab联合Nivolumab的固定剂量组合以治疗不可切除或转移性黑色素瘤。

截至目前，全球尚无针对TIGIT靶点药物获批上市，Tiragolumab是目前全球进展最快的TIGIT靶向抗体药，由罗氏开发，在临床中主要与Tecentriq进行联用。Tiragolumab可阻断TIGIT与脊髓灰质炎病毒受体（PVR或CD155）蛋白质的相互作用，从而解除对NK细胞及T细胞功能的抑制。

近期，泽璟制药的注射用ZGGS15临床试验获得中国药监局批准，用于治疗晚期实体瘤患者，这是全球首 个获批并即将进入临床试验的LAG3/TIGIT双抗，既可以激活TCR信号通路，又可以促使PVR结合CD226产生共刺激激活信号，进而共同促进T细胞和NK细胞的活化和增殖，有望成为治疗晚期实体瘤的创新型抗体药物。

表2.部分LAG3靶点药物研发进度（全球），数据来源于医药魔方

表3.部分TIGIT靶点药物研发进度（全球），数据来源于医药魔方

集萃药康将已构建完成的BALB/c-hPD1/hPDL1/hLAG3人源化小鼠和BALB/c-hPD1/hPDL1/hTIGIT人源化小鼠配繁获得纯合的BALB/c-hPD1/hPDL1/hLAG3/hTIGIT人源化小鼠，该人源化小鼠将是筛选人PD1、PDL1、LAG3和TIGIT抑制剂药物的理想动物模型。

药效评价实例：

图3.药物在BALB/c-hPD1/hPDL1/hLAG3人源化小鼠中的体内抗肿瘤效果

Tecentriq单药组，Keytruda单药组、Relatimab单药组对肿瘤生长均有明显的抑制效果，小鼠体重无明显变化。BALB/c-hPD1/hPDL1/hLAG3小鼠是筛选和评价人源PD1、PDL1、LAG3抗体药效的理想动物模型。

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