TNFR2是肿瘤坏死因子受体超家族(tumor necrosis factor receptor superfamily, TNFRSF)的成员之一，TNFR2通过与其配体肿瘤坏死因子（TNF）结合来调节免疫细胞的活化和功能。当TNF与TNFR2结合会激活下游信号通路，从而促进细胞存活、增殖和分化，并参与炎症、免疫调节等生理和病理过程[1]。在肿瘤微环境中，TNFR2表达在抑制性免疫细胞中，包括调节性T细胞(Tregs)和髓源抑制性细胞(MDSCs)。在急性髓细胞白血病、肺癌和卵巢癌等多种肿瘤中，异常升高的TNFR2+Treg亚群能够参与形成免疫抑制性的肿瘤微环境，削弱机体的抗肿瘤免疫反应，协助肿瘤的免疫逃逸[2]。许多实验表明阻断型抗体可以特异性杀伤肿瘤微环境中的Treg细胞和肿瘤细胞，用于治疗多种肿瘤，为肿瘤免疫治疗提供了新的靶点。

TNFR2在肿瘤中的作用机制

在肿瘤中，当TNFR2的配体TNF与TNF2结合后，会促进表达TNFR2的调节性T细胞（Treg)和髓源抑制性细胞（MDSCs)增殖和活化，从而有效抑制肿瘤功能性细胞毒性T细胞的功能，有助于免疫逃逸，促进肿瘤的恶性进展。

一、TNFR2靶点药物研发现状

截至目前为止，全球已有一款针对TNFR2靶点药物获批上市，该靶点药物可同时结合TNFR1和TNFR2，通过TNFR1可激活NF-κB信号通路以杀伤肿瘤细胞。并且可诱导T 淋巴细胞和B淋巴细胞增殖，从而使适应性免疫系统有助于肿瘤细胞损伤。TNFR2在研药物以单克隆抗体为主，目前临床进展最快是Bioinvent的BI-1808，已经进入临床二期，该药物在临床中主要以与Keytruda的联用为主。BI-1808是通过靶向肿瘤相关调节性T细胞(Treg)。TNFR2在肿瘤微环境的Treg中表达上调，被证明是肿瘤的增殖和转移的关键因素。

表1：部分TNFR2靶点药物研发进度（全球），数据来源于医药魔方

二、BALB/c-hTNFR2小鼠的验证数据

图2 BALB/c-hTNFR2小鼠TNFR2表达检测

通过FACS分析纯合BALB/c-hTNFR2小鼠中TNFR2的表达，在Treg细胞上检测到人TNFR2的表达。

三、肿瘤药效实例

集萃药康自主研发的TNFR2人源化小鼠可通过接种CT26-hTNFR2相关细胞构建同系移植瘤模型，用于抗人TNFR2抗体药物的药效评价。

图3：TNFR2单抗药物在BALB/c-hTNFR2药效测试

anti-hTNFR2抗体对肿瘤生长有显著的抑制作用(TGI=91.47%)，BALB/c-hTNFR2小鼠为体内评价抗人TNFR2抗体提供了强有力的临床前模型。

图4：TNFR2单抗药物在BALB/c-hPD1/ hPDL1/ hTNFR2药效测试

anti-hTNFR2抗体对BALB/c-hPD1/hPDL1/hTNFR2接种CT26-hPDL1/hTNFR2肿瘤细胞系的生长有显著作用（TGI=98.27%），BALB/c-hPD1/hPDL1/hTNFR2小鼠为体内评价抗人TNFR2抗体及与抗PD1、抗PDL1抗体联用药效评价的理想模型。

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