在当今社会高热量饮食和缺乏运动的不良生活习惯的影响下，非酒精性脂肪肝病(NAFLD)的全球发病率迅速增长，NAFLD已经成为了最常见的慢性肝病。NAFLD有多种疾病发展进程，初期为可逆转的肝脂肪变性和非酒精性脂肪肝炎(NASH)，该阶段若不及时进行治疗可能发展为不可逆的纤维化、肝硬化乃至最终的肝细胞癌(HCC)。一旦进展为肝硬化/肝癌，将无法通过常规药物逆转，只能进行肝移植。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)治疗现状

NASH的发病机制十分复杂，因此其治疗药物研发道路非常坎坷。目前，除了印度药物管理局(DCGI)批准上市的PPARα/γ双重激动剂Saroglitazar，以及获得美国食品药品监督管理局(FDA)突破性疗法认定的Resmetirom(MGL-3196)，仍然缺乏有效的治疗药物。所以，NASH治疗药物开发的空间仍然很大。

非酒精性脂肪肝炎(NASH)构建：B6-Alms1-del小鼠疾病模型

以往常用的NASH模型有基于高脂饮食、营养素缺乏饮食及毒素等方式诱导的模型，但由于代谢紊乱特征弱或造模周期过长，所以在实际应用上面临着一定问题，或无法很好复刻人类NASH病症特点。因此，需要开发更贴近人类病症的非酒精性脂肪肝炎(NASH)模型https://cn.gempharmatech.com/service/product/3913716_3913724.html。集萃药康一直致力于开发更优质的小鼠模型，为药物研发的临床前评价提供支撑，针对NASH适应症研究，集萃药康也开发了基因编辑的自发模型，兼具代谢紊乱特征与肝脏病变。

ALMS1是一个与人类Alström综合征相关的基因，该基因突变/缺失会出现儿童肥胖、发育迟缓、高脂血症、心肌疾病及Ⅱ型糖尿病等代谢综合征。研究表明，当Alms1基因在小鼠体内缺失时，小鼠出现摄食量增加，易肥胖的表型特征，并易患高血糖、高胰岛素血症、胰岛素抵抗等代谢型疾病[1]。基于此，集萃药康模拟临床常见突变，对鼠源Alms1基因的8号外显子进行基因编辑，最终造成11bp的碱基缺失，使小鼠Alms1基因提前终止翻译，从而形成具有肥胖、糖尿病早期表征及非酒精性脂肪肝病综合表型的B6-Alms1-del小鼠疾病模型。

>>>集萃药康小鼠商城：B6-Alms1-del小鼠疾病模型

B6-Alms1-del小鼠疾病模型多项药效测试

基于B6-Alms1-del小鼠模型，集萃药康开展了多项药效测试，包括获得FDA批准的GIP和GLP-1受体双激动剂TZP(Tirzepatide)，以及获得FDA突破性疗法认定的成纤维细胞生长因子21(FGF21)的长效类似物AKR001(Efruxifermin)。

药效研究概览

实验设计：将常规饮食（CD）喂养至16~18周的B6-Alms1-del小鼠根据关注的药效指标(如ALT)进行随机分组，按照组别分别给予溶媒（PBS)、阳性药1(AKR001)和阳性药2(Tirzepatide)，评估药物在小鼠体内的药效。其中，B6J常规饮食小鼠作为正常对照组。

药效验证数据

图1. Tirzepatide降低模型组体重及摄食量，AKR001在不影响摄食条件下降低体重。

图2. AKR001和Tirzepatide显著降低模型组禁食血糖，并改善肝功损伤。

图3. AKR001和Tirzepatide显著降低模型组血液中的胆固醇及甘油三酯水平。

图4.肝脏HE染色结果及NAS评分显示AKR001和Tirzepatide显著改善肝脏病变，肝细胞脂肪变性和气球样病变得到缓解。注：脂肪变性（黄色箭头）；炎细胞浸润（红色箭头）；气球样变（绿色箭头）；第 一排Scale bar=100 μm，第 一排Scale bar=50 μm。

图5. PSR染色结果及SR纤维化评分显示AKR001和Tirzepatide显著改善肝脏纤维化。注：汇管区纤维化（蓝色箭头）；窦周纤维化（黑色箭头）；第 一排Scale bar=500 μm，第 一排Scale bar=50 μm.

NASH模型列表

集萃药康可提供饮食、药物诱导和基因编辑等多种不同NASH模型，满足不同研究者需求。为进一步匹配NASH相关抗体、核酸类药物的研发需求，集萃药康构建了多款靶向NASH治疗靶点的人源化小鼠(hSTK15、hPNPLA3、hDGAT2、hKHK等)，并可承接临床前一站式的药效服务，助力NASH药物研发。

参考文献：

1.Todor Arsov, et al. Fat aussie--a new Alström syndrome mouse showing a critical role for ALMS1 in obesity, diabetes, and spermatogenesis. Mol Endocrinol. 2006 Jul;20(7):1610-22.