乘风TIGIT/PVRIG浪潮，助力肿瘤免疫治疗发展！

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乘风TIGIT/PVRIG浪潮，助力肿瘤免疫治疗发展！

2024-01-24

TIGIT是一种具有免疫球蛋白结构域和ITIM基序的跨膜蛋白，主要表达于T细胞和NK细胞表面。TIGIT与其配体PVR有很高的亲和力，可发挥维持免疫应答和调节免疫系统的作用。同时，脊髓灰质炎病毒受体（PVR）相关免疫球蛋白结构域（PVRIG）作为I型跨膜蛋白，主要存在于CD8+T 细胞和NK 细胞^[1]。在肿瘤微环境中，TIGIT与配体CD155 结合，PVRIG与配体CD112 结合，会抑制T 细胞的增殖和活化，抑制NK细胞的杀伤作用，并导致肿瘤细胞的免疫逃逸。因此，联合阻断TIGIT 和PVRIG 可显著提高抗肿瘤效果^[2]。

TIGIT/PVRIG在肿瘤中的作用机制

在肿瘤微环境中，TIGIT及其配体CD155 、PVRIG及其配体CD112 之间的相互作用会显著抑制CD8⁺T 细胞的增殖和活化以及NK细胞的细胞毒性。这种抑制有助于肿瘤的免疫逃避，最终促进肿瘤的生长和转移。相反，阻断TIGIT 和PVRIG 通路可有效增强T 细胞和NK 细胞的抗肿瘤能力。

图1：TIGIT/PVRIG在肿瘤中的作用机制

一、TIGIT/PVRIG靶点药物研发现状

目前，针对TIGIT/PVRIG的药物布局正在如火如荼的进行，对于TIGIT靶点，临床进展最快的当属Arcus Bioscience, Inc研发的Domvanalimab，该抗体靶向TIGIT阻断TIGIT-CD155相互作用，从而加强适应性免疫系统的功能，TIGIT/PVRIG双抗药物也紧随其后，和免疫检查点PD-1抑制剂的联用更是充满前景，如明济生物推出的FG-T903。双抗药物可同时抑制TIGIT-CD155和PVRIG-CD112配受体之间的反应，能够更好地促进T细胞、NK细胞的增殖和杀伤作用，显著提高抗肿瘤作用。

表1：部分TIGIT/PVRIG靶点药物研发进度（全球），数据来源于医药魔方

二、BALB/c-hTIGIT/hPVRIG小鼠的验证数据

图2：BALB/c-hTIGIT/hPVRIG小鼠TIGIT和PVRIG表达检测

通过FACS分析纯合BALB/c-hTIGIT/hPVRIG小鼠中TIGIT和PVRIG的表达，在T细胞和Treg细胞上均检测到人TIGIT的表达，在NK细胞和T细胞上均检测到人PVRIG的表达。

图3：mCD155和hTIGIT受体结合性实验

收集BALB/c和BALB/c-hTIGIT/hPVRIG小鼠脾脏组织，加入mCD155重组蛋白（His标记）进行流式检测分析，在BALB/c-hTIGIT/hPVRIG小鼠脾脏Treg细胞中，hTIGIT/mCD155的结合能力与mTIGIT/mCD155的结合能力相似。

图4：mCD112和hPVRIG受体结合性实验

收集BALB/c和BALB/c-hTIGIT/hPVRIG小鼠脾脏组织，加入mCD112重组蛋白（His标记）进行流式检测分析，在BALB/c-hTIGIT/hPVRIG小鼠脾脏NK细胞中，hPVRIG/mCD112的结合能力与mPVRIG/mCD112的结合能力相似。

集萃药康自主研发的TIGIT/PVRIG人源化小鼠可通过接种CT26细胞构建同系移植瘤模型，用于抗人TIGIT/PVRIG抗体药物的药效评价。

三、肿瘤药效实例

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图5：TIGIT/PVRIG抗体药物在BALB/c-hTIGIT/hPVRIG药效测试

anti-hTIGIT和anti-hPVRIG抗体对肿瘤生长有显著的抑制作用(TGI=64.88%、TGI=66.62%、TGI=63.60%)，BALB/c-hTIGIT/hPVRIG小鼠为体内评价抗人TIGIT/PVRIG抗体提供了强有力的临床前药效研究模型。

图6：TIGIT/PVRIG抗体药物治疗BALB/c-hTIGIT/hPVRIG肿瘤小鼠后的免疫反应

流式TILs分析表明，与PBS组相比，给药组的mCD45⁺、CD8⁺T、NK细胞增加，Treg细胞减少。数据显示，TIGIT/PVRIG抗体药物通过增强CD8+T和NK细胞的表达以及抑制Treg细胞，显著抑制了肿瘤的生长。综上结果表明，BALB/c-hTIGIT/hPVRIG是评估人PVRIG抗体或人TIGIT和PVRIG抗体组合的良好模型。