糖尿病肾病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病患者最常见的慢性并发症之一（影响20~50%的糖尿病患者），其病理特征包括肾小球基底膜增厚、系膜基质扩张，以及后期的肾小球结节性硬化和退化，肾小管萎缩、间质纤维化，进而出现肾脏结构和功能异常，最终形成终末期肾病^[1]。糖尿病肾病的发生机制复杂，长期高血糖以及系统性高血压是两个关键的促进DN病程发展的因素。集萃药康通过基因编辑技术及饮食诱导造模方法构建了相应的糖尿病模型，并培育出BKS-db-eNos KO小鼠，助力疾病机制研究及药物评价。

虽然目前已有针对肾病的治疗药物，如非奈利酮、SGLT2抑制剂、RAS系统阻断剂，但这些药物都有缺点。例如，非奈利酮、RAS抑制剂不能帮助血糖控制，而SGLT2抑制剂的血糖控制效果会随着肾功能恶化而减弱。因此，仍需要开发新的治疗方法满足临床患者多样化的需求。

司美格鲁肽（Semaglutide）是诺和诺德公司开发的一款降糖药物，用于治疗II型糖尿病。

这款药物其他功效也不断被开发和应用。诺和诺德的最新临床试验显示，Semaglutide可显著降低Ⅱ型糖尿病合并慢性肾病患者发生重大肾脏疾病事件、心血管事件和全因死亡的风险。这些数据让司美格鲁肽在Ⅱ型糖尿病合并慢性肾病患者可用的治疗选择中脱颖而出。

DN药物开发离不开临床前动物模型的应用。根据造模原理的不同，DN动物模型可分为诱导模型、自发突变模型和转基因模型3大类。KO小鼠作为基因敲除小鼠，模型更为稳定，实验数据也将更加可靠。

糖尿病肾病模型^[3]

eNOS（NOS3）是一氧化氮（nitric oxide，NO）合成的限速酶，其功能异常或缺失会使NO调节脉管系统通透性的功能减弱，从而引起血管内皮细胞损伤。而内皮损伤是糖尿病及DN血管病变的重要机制和病理特征。

基于此，集萃药康利用基因编辑技术在C57BLKS背景上构建了eNos基因突变小鼠（BKS-eNos KO），并与BKS-db（经典的Ⅱ型糖尿病小鼠）杂交获得了BKS-db-eNos KO小鼠。BKS-db-eNos KO小鼠不但保持了BKS-db小鼠的肥胖和严重糖尿病特征，还表现出系统性高血压、更严重的蛋白尿以及肾脏组织病变，可以模拟临床中重度糖尿病肾病患者的症状，用于DN药物的非临床评价。

集萃药康使用恩格列净（Empagliflozin，SGTL2抑制剂）、赖诺普利（Lisinopril，ACE抑制剂）和Semaglutide三种药物，对BKS-db-eNos KO小鼠在DN药物的非临床评价的应用进行了评估，结果表明：Semaglutide、Lisinopril及Semaglutide & Lisinopril联合治疗，均可显著降低UACR浓度，并可一定程度上降低肾小球以及肾小管损伤，改善糖尿病肾病的疾病发生。

使用不同药物对BKS-db-eNos KO进行给药治疗

综上，集萃药康的BKS-db-eNOS KO小鼠模型，可作为糖肾疾病新药非临床评价的理想模型。此外，集萃药康还拥有12000+KO小鼠品系，应用场景涵盖肿瘤、免疫、代谢、内分泌、心血管、神经及传染病等生命科学和医学研究全领域的基因功能研究、疾病机理解析和疾病动物模型构建。欢迎咨询深入了解。

品系信息

参考文献

1. Selby, N. M. & Taal, M. W. An updated overview of diabetic nephropathy: Diagnosis, prognosis, treatment goals and latest guidelines. Diabetes Obes Metab. 2020 Apr:22 Suppl 1:3-15.

2. Perkovic V, Tuttle KR, Rossing P, Mahaffey KW, Mann JFE, Bakris G, Baeres FMM, Idorn T, Bosch-Traberg H, Lausvig NL, Pratley R; FLOW Trial Committees and Investigators. Effects of Semaglutide on Chronic Kidney Disease in Patients with Type 2 Diabetes. N Engl J Med. 2024 Jul 11;391(2):109-121.

3. Kengo Azushima, Susan B Gurley, Thomas M Coffman. Modelling diabetic nephropathy in mice. Nat Rev Nephrol. 2018 Jan;14(1):48-56.

4. Nakagawa T, Tanabe K, Croker B P, et al. Endothelial dysfunction as a potential contributor in diabetic nephropathy. Nat Rev Nephrol, 2011, 7(1) : 36-44.