如何理解TCE药物？集萃药康人源化小鼠模型如何在TCE药物开发中发挥作用？集萃药康带你了解。

TCE药物简介

T细胞衔接器（T Cell Engager，TCE）指同时结合肿瘤相关抗原（Tumor-associated antigen, TAA）和T细胞上CD3的双特异性抗体。目前已有多个TCE药物上市，血液瘤方向包括治疗多发性骨髓瘤、弥漫大B淋巴瘤等适应症的7款TCE双抗已获批，覆盖BCMA、GPRC5D、CD20和CD19等靶点。实体瘤也已有2款TCE双抗获批，分别是来自Immunocore的Tebentafusp（2022年1月, CD3×GP100）和Amgen的Tarlatamab（2024年5月，CD3×DLL3），其中Amgen Tarlatamab的加速获批点燃了TCE双抗在实体瘤新药研发领域的热潮。TCE双抗在肿瘤治疗领域尤其是实体瘤适应症仍然存在很大的临床未被满足需求，为助力TCE药物在肿瘤领域的研发，集萃药康临床前服务平台肿瘤管线建立了TCE的临床前药理药效评价平台，包含多种TCE体内抗肿瘤评价模型供广大客户选择。

TCE的体内抗肿瘤评价模型

1. CD3人源化肿瘤模型

从分子层面上看，TCE通过T细胞识别区域（以靶向CD3为主）和TAA识别区域，将肿瘤细胞和T细胞连接起来，促进二者之间的免疫突触形成，从而激活T细胞杀伤肿瘤细胞。为还原TCE在人体内的这一杀伤过程，集萃药康以BALB/c小鼠为背景自主研发了BALB/c-hCD3EDG(Tg)-mCD3EDG(KO) [简称BALB/c-hCD3EDG，T053483]小鼠。分离小鼠脾脏细胞，在体外使用anti-mCD3或anti-hCD3抗体刺激后，可分别激活BALB/c野生型小鼠或BALB/c-hCD3EDG人源化小鼠的T细胞，且人鼠蛋白无种属交叉反应，BALB/c-hCD3EDG中人源T细胞的增殖与激活程度与BALB/c野生型小鼠中鼠源T细胞相当，结果如图1所示。将对数生长期的CD20人源化B淋巴瘤细胞系A20-hCD20接种至BALB/c-hCD3EDG小鼠皮下进行CD3×CD20双抗的药效评价，结果如图2所示。野生型BALB/c小鼠无法评价识别人源CD3靶点的双抗药物，而BALB/c- hCD3EDG人源化小鼠可识别，是评价人源CD3-TCE双抗药物药效的理想模型。

图1 CD3抗体体外刺激T细胞激活与扩增

图2 基于BALB/c-hCD3EDG小鼠皮下接种A20-hCD20细胞模型的TCE体内药效评价

集萃药康针对不同的靶点构建了160多个肿瘤靶点人源化细胞系以及多款CD3-TAA人源化小鼠，将CD3人源化小鼠与对应靶点人源化的肿瘤细胞系相结合，实现双特异性抗体药物的评价。

图3 TAA人源化细胞系资源

图4 CD3-TAA人源化模型小鼠资源

2. PBMC人源化肿瘤模型

为了满足更多针对新靶点的TCE药效评价，通过将人外周血单核细胞（Peripheral blood mononuclear cell, PBMC）移植到重度免疫缺陷小鼠体内，可有效地模拟人类免疫系统，重建出人源T细胞，建模效率高，速度快，适用于大多数TCE双抗的药效学评价。对于可以同时促进T细胞激活类的TCE药物，由于快速扩增的T细胞容易引发动物的移植物抗宿主病（GvHD），造成给药窗口相对较短。针对这类药物，集萃药康以NCG为背景，通过基因编辑技术敲除鼠源MHC I类和II类分子，得到NCG-MHC-dKO品系小鼠，该小鼠模型结合了重度免疫缺陷和MHC I/II缺失的双重特点，最*大限度减缓GvHD反应，并延长实验窗口期，并保证重建的人源免疫细胞比例正常和抗体分子评价的准确性。

集萃药康在NCG-MHC-dKO小鼠皮下进行人骨髓瘤细胞系NCI-H929细胞接种，同时通过尾静脉注射PBMC构建免疫系统人源化模型，用于CD3×GPRC5D双抗Talquetamab的药效学评价，结果如图5所示，Talquetamab双抗显著抑制了肿瘤生长。

图5 基于huPBMC-NCG-MHC-dKO小鼠皮下接种NCI-H929模型的TCE体内药效评价

3. HSC人源化肿瘤模型

为了获得更长的药效观测窗口期，集萃药康通过将CD34+人源造血干细胞（Hematopoietic stem cell, HSC）移植到辐照清髓的重度免疫缺陷小鼠NCG体内开发了可以重建人源T细胞的huHSC-NCG小鼠模型，与PBMC模型相比，HSC重建模型GvHD发生延迟，小鼠生存时间长，更适用于长期药效评价并伴随毒性评价。

集萃药康在huHSC-NCG免疫系统人源化小鼠皮下移植人Burkitt's淋巴瘤细胞系Raji模型中验证了CD3×CD19双抗药物的活性，结果如图6所示，CD3×CD19双抗抑制了肿瘤生长。

图6 基于huHSC-NCG小鼠皮下接种Raji细胞模型的TCE体内药效评价

除了以上人源化小鼠模型，集萃药康还为客户提供模型定制、定制繁育、功能药效分析等一站式服务，满足客户在基因功能认知、疾病机理解析、药物靶点发现、药效筛选验证等基础研究和新药开发领域的实验动物小鼠模型相关需求，欢迎咨询合作。