2020年12月22日，四川大学华西二院/生物治疗国家重点实验室曹中炜研究员和丁楅森研究员课题组在国际顶级期刊杂志《Cell Metabolism》上发表题为“Aging Reprograms the Hematopoietic-Vascular Niche to Impede Regeneration and Promote Fibrosis”的研究论文。论文揭示了由衰老引起的循环系统细胞（血管、血小板、巨噬细胞）之间的重编程，从而阻止肺、肝和肾的再生并促进纤维化，即：衰老器官受到损伤后，内皮细胞NRP1和HIF2α的异常表达会抑制抗炎症和抗血栓形成的EPCR基因的表达，这种情况通常会激活血液中的血小板和巨噬细胞，形成一种促纤维化的微环境，从而抑制多个器官的再生。

组织受到损伤之后机体会进行自我修复再生，但是随着年龄的增加，这种修复能力会受到抑制，从而形成疤痕（纤维化），最终会导致器官功能衰竭。血管内皮细胞可以分泌angiocrine因子和血液系统细胞和蛋白质相互作用，从而形成“循环微环境”，共同影响器官修复和再生，而这一循环微环境同时调控着内皮细胞的功能。然而“循环微环境”具有很强的两面性，不同激活状态的微环境可以导致受损器官产生两种完全不同的结果，即再生和纤维化。

内皮细胞的Endothelial Protein C Receptor (EPCR)通路抑制是再生到纤维化转变的一个重要节点，EPCR能够抑制炎症和血小板活化。EPCR是一种内皮细胞特异性表达的跨膜糖蛋白，它是活化蛋白C介导的抗凝和细胞保护信号级联反应中的重要组成。作者通过肺切除模型的染色观察对照和老龄鼠的肺再生和肺纤维化，发现血液细胞参与了再生。作者进而分离肺毛细血管内皮细胞发现老年鼠的NRP1和HIF2α高表达，EPCR低表达。基于这样的结果，作者进一步敲除NRP1（Nrp1em1Cflox，T008034），发现老年鼠肺切除后，HIF2α表达下降，EPCR表达上调，纤维化程度降低，肺泡细胞增殖，同时血小板-巨噬细胞聚集减少。当抗体1560中和掉EPCR后，血小板-巨噬细胞聚集增加。通过注射NRP1的配体PIGF，可以明显抑制EPCR的表达。实验表明了NRP1可以调控血管中EPCR表达。

由于EPCR的表达影响着炎症和血小板活化，作者进一步研究衰老器官中血小板和巨噬细胞与EPCR被抑制的血管的相互作用，作者通过IL-1α的血小板特异性敲除(Il1a-flox，T007127)，使用小鼠EPCR中和抗体1560阻碍了血小板-巨噬细胞聚集，促纤维因子（TIMP1）表达水平降低，从而抑制纤维化。进而通过血小板的移植，发现TIMP1表达，且在肺、肾、肝脏等器官中出现了纤维化。实验结果表明了IL-1α促进血小板-巨噬细胞聚集和TIMP1表达。

该论文为衰老调控器官的再生与纤维化提供了理论基础，为发掘相关药物从而调控循环微环境节点提供更多的参考价值。