2024年8月5日，上海交通大学医学院附属仁济医院房静远教授团队在知名学术期刊《细胞·宿主与微生物》（Cell Host & Microbe，影响因子20.6）上发表了一项重要研究成果，题为“BCAA-producing Clostridium symbiosum Promotes Colorectal Tumorigenesis Through the Modulation of Host Cholesterol Metabolism”。研究指出，一种可以产生支链氨基酸（BCAA）的共生梭菌Clostridium symbiosum（C. symbiosum）能够通过调节宿主胆固醇代谢，促进结直肠癌的发生。这一发现为理解结直肠癌的发病机理提供了新的视角，并揭示了特定细菌种类在肿瘤发生中的潜在作用。该研究使用了来自集萃药康的Apc^Min/+小鼠（C57BL/6JGpt-Apc^em1Cin(Min)/Gpt，T001457）。

研究者们发现，C.symbiosum可以通过厌氧发酵产生大量的BCAA（包括缬氨酸、亮氨酸和异亮氨酸）。这些BCAA在肠道中被吸收后，能够显著增强宿主细胞的胆固醇合成能力。BCAA通过激活哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTORC1）信号通路，上调胆固醇合成关键酶（如HMG-CoA还原酶HMGCR）的表达，从而促进细胞内胆固醇的积累。胆固醇的积累进一步激活了Hedgehog信号通路，维持了结直肠癌干细胞的自我更新和增殖能力，促进了肿瘤的发展。

这项研究不仅揭示了C. symbiosum在结直肠癌发生发展中的作用机制，还为结直肠癌的预防和治疗提供了新的靶点。通过调控肠道菌群或抑制BCAA代谢，有望降低结直肠癌的风险或延缓其进展。

为了研究C. symbiosum对小鼠结肠直肠癌发生的潜在影响，研究者们建立了3种细菌敲除小鼠模型，即结肠炎相关癌(CAC)模型、基于偶氮甲烷(AOM)的散发性肿瘤模型和Apc^Min/+小鼠模型。

在Apc^Min/+小鼠模型的研究中，研究者们发现特定微生物C. symbiosum的引入显著促进了小鼠结肠肿瘤的形成，表现为肿瘤数量和负荷的显著增加。组织学分析进一步揭示了C. symbiosum处理组小鼠肠道肿瘤的高级别异型性，以及肿瘤区域和正常上皮中细胞增殖标志物Ki67的高表达，这有力地证明了C. symbiosum对结直肠癌发生发展的促进作用。

当研究者们通过引入低BCAA（支链氨基酸）饮食时，发现其能在一定程度上抑制肿瘤负荷。然而，当给这些小鼠灌胃C. symbiosum细菌时，这种抑瘤效果被部分恢复，且热灭活的C. symbiosum未产生类似效应。进一步，利用CRISPR-Cas12a系统构建了干扰ilvE基因（BCAA合成关键酶）的C. symbiosum（ilvEi），发现其BCAA生产能力显著降低，同时在不影响细菌生长的情况下，显著抑制了其在微生物群剥夺的Apc^Min/+小鼠中的促肿瘤作用。此外，雷帕霉素对mTORC1的抑制显著抑制了Apc^Min/+小鼠中C.共生菌的致瘤作用。这表明C. symbiosum在临床上与粪便BCAA水平相关，可能通过产生BCAAs促进肿瘤生长。

Apc-Min突变小鼠是集萃药康一款自发肿瘤小鼠模型，采用基因编辑技术制作。高脂饮食条件下，雄性和雌性杂合小鼠有明显的肠道腺瘤且数量较多，多见于回肠和空肠。因此，Apc-Min 小鼠模型是理想的肠道肿瘤模型，广泛应用于癌症研究(消化道肿瘤、腺瘤)及抗肠道肿瘤小分子药物筛选等领域。

原文链接：https://doi.org/10.1016/j.chom.2024.07.012