近日，山东大学齐鲁医院张澄教授、张猛教授和高成江教授团队合作在《Nature Communications》发表题为“E3 ubiquitin ligase RNF128 promotes Lys63-linked polyubiquitination on SRB1 in macrophages and aggravatesatherosclerosis”的研究成果，该研究通过运用动脉粥样硬化模型系统揭示了E3泛素连接酶RNF128在动脉粥样硬化发病过程中的致病作用，明确其介导通过Lys63型泛素链修饰调控巨噬细胞SRB1表达功能，为靶向干预泡沫细胞形成提供了潜在策略。

什么是动脉粥样硬化？

动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是一种由动脉壁慢性炎症和脂质沉积引起的疾病，主要特征是血管狭窄和血流受阻。尽管动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）的治疗和管理近年来取得显著进展，但其仍是全球主要的死亡原因之一。巨噬细胞在AS斑块形成中至关重要，其通过清道夫受体（如SRA1、SRB1和CD36）摄取低密度脂蛋白（LDL）或氧化LDL（oxLDL），形成泡沫细胞。而ABCA1和ABCG1则负责将胆固醇从巨噬细胞中排出。若脂质摄取过多或排出不足，即会导致泡沫细胞积累，从而加重病情。

动脉粥样硬化如何发挥作用？

该研究采用了集萃药康RNF128^fl/fl、Lyz2^cre 以及 ApoE^-/-小鼠。巨噬细胞特异性RNF128条件敲除 (RNF128-CKO) 小鼠通过将 RNF128fl/fl小鼠与 Lyz2^cre小鼠杂交获得，命名为 RNF128^fl/flLyz2^cre小鼠。为构建动脉粥样硬化模型，将RNF128^fl/flLyz2^cre小鼠进一步与ApoE^-/-鼠杂交，生成ApoE^-/-RNF128^fl/fl Lyz2^cre小鼠。

RNF128高表达于AS斑块巨噬细胞

研究通过单细胞转录组分析发现，RNF128主要表达于高脂饮食诱导的动脉粥样硬化小鼠斑块中的Lyz2+巨噬细胞群。免疫荧光染色和Western blot进一步表明，RNF128在小鼠及人动脉粥样硬化晚期病变中显著上调，且表达高度依赖于oxLDL负荷，而非单纯炎症刺激。

图1. RNF128在小鼠及人类动脉粥样硬化病变巨噬细胞中上调

巨噬细胞RNF128特异性敲除可减轻动脉粥样硬化进展

研究显示，构建RNF128条件性敲除小鼠模型（RNF128fl/fl;Lyz2Cre）后，在ApoE−/−与PCSK9介导的LDLR−/−背景中均显示动脉粥样硬化病变面积显著缩小。体外实验进一步证实，RNF128敲除可减少oxLDL摄取、总胆固醇积累与脂滴形成。而RNF128过表达则增强泡沫细胞形成，且该效应依赖其RING结构域的E3连接酶活性。

图2. RNF128调控巨噬细胞脂质积累与泡沫细胞形成

RNF128 泛素化修饰 SRB1 抑制其降解并促进 oxLDL摄取

机制研究发现，RNF128以Lys63连接的多聚泛素链修饰巨噬细胞表面清道夫受体SRB1，修饰位点定位于其C端胞质区的K478残基。该修饰可避免SRB1进入溶酶体降解通路，转而通过Rab11依赖性途径回收至细胞膜，从而增强oxLDL摄取，促进泡沫细胞形成与炎症反应。

图3. RNF128促进SRB1膜定位并通过K63泛素化避免其降解

临床前意义与潜在转化价值

本研究借助动脉粥样硬化模型阐明了RNF128在动脉粥样硬化中的关键致病作用，揭示其通过泛素化调控SRB1的新机制。靶向RNF128—SRB1轴可从源头阻断泡沫细胞生成，有望成为抗动脉粥样硬化的潜在干预靶点。

参考文献

Nature Communications volume 16, Article number: 2185 (2025)

图3. RNF128促进SRB1膜定位并通过K63泛素化避免其降解

临床前意义与潜在转化价值

本研究借助动脉粥样硬化模型阐明了RNF128在动脉粥样硬化中的关键致病作用，揭示其通过泛素化调控SRB1的新机制。靶向RNF128—SRB1轴可从源头阻断泡沫细胞生成，有望成为抗动脉粥样硬化的潜在干预靶点。