为了更好地深入研究多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS),学者们依据PCOS的内分泌及代谢指标分别利用恒河猴、牛、羊、鼠等哺乳动物设计了多种PCOS模型,其中大鼠和小鼠因体型小、繁殖周期短、具有较稳定的动情周期,对于实验研究既经济又方便,成为目前建立PCOS模型最常用的实验动物。

国内外基于鼠类建立的PCOS动物模型研究进展：

1、基于PCOS病因学特点建立的模型

　　临床调查显示,PCOS发病具有高度的家族聚集性,大约有60%~70% PCOS患者的女性子代在青春期和性成熟期出现PCOS症状,其中高雄激素血症是最 具遗传性的表型特征。

　　1.1 产前雄激素化(prenatally androgened)造模法

　　主要通过对鼠不同孕龄阶段皮下或肌内注射雄激素进行诱导。

　　产前雄激素化造模法常用于诱导非肥胖型PCOS模型,但不适合进行下丘脑-垂体-卵巢(hypothalamic pituitary-ovarian,HPO)轴的内分泌相关机制研究。

　　1.2 产前抗苗勒管激素(AMH)造模法

　　产前AMH造模法是通过在妊娠晚期提高母体AMH水平来实现的,可适用于研究非肥胖型PCOS。

2、基于PCOS内分泌代谢特点建立的模型

　　常见的建立PCOS动物模型的方法有雄激素造模法、雌激素造模法和胰岛素造模法等,不同模型的内分泌激素水平和卵巢组织学存在一定差异。

　　2.1 雄激素造模法

　　给予外源性雄激素可被用于诱导PCOS动物模型,常见的雄激素造模法包括DHEA造模法、TP造模法和DHT造模法。

　　(1)DHEA诱导的PCOS动物模型选用未性成熟的雌性大鼠,较早出现持续和稳定的无排卵现象,因此适合于PCOS生殖方面的研究,也可用于病因、病理机制的研究。

　　(2)TP诱导的PCOS模型生殖特征和代谢特点与人PCOS接近,适用于代谢方面研究。但这种模型的卵巢质量和体积比正常卵巢小,不适合形态学研究。

　　(3)DHT造模法模型适用于研究PCOS生殖、代谢和病理生理方面的改变。但DHT诱导的模型虽然会产生与人PCOS相近的代谢紊乱表现,血脂却无异常,且该模型是通过持续的外源性DHT维持诱导而成,而非内源性的高雄激素血症。

　　2.2 雌激素造模法

　　雌激素EV诱导建立的PCOS模型各项激素指标都与人PCOS相近,可用于生殖内分泌失调相关的研究。但该模型长期使用雌激素,会导致HPO轴功能紊乱,因此不适合用于PCOS疗效评价方面的研究。

　　2.3 芳香化酶抑制剂造模法

　　该造模法卵巢形态、组织学改变及激素水平变化均与人PCOS极为相似,是使用较多的模型之一。但是来曲唑诱导的PCOS模型中观察到的主要特征可能不是高雄激素状态而是雌激素作用受损,因此并不适合研究雌激素水平较高的PCOS。另有研究发现,对成年期雌鼠给予来曲唑诱导会导致类似的PCOS表型[28],但与用来曲唑诱导的青春期雌鼠不同,成年期雌鼠不会出现肥胖或胰岛素抵抗,因此该模型可用于研究非肥胖型PCOS。

　　2.4 孕激素造模法

　　该模型所用皮下埋植剂释放恒定缓慢,作用持续时间长。但是其以避孕药为造模药物,不适合促排卵药物的药效研究。

　　2.5 胰岛素造模法

　　该模型可以用于PCOS卵巢形态学和生殖内分泌变化的研究。不过由于造模试剂是外源性胰岛素,所以有关胰岛素抵抗方面的研究不适合用此模型。

　　3 基于PCOS特定基因建立的模型

　　目前国内外已对多个PCOS相关基因进行研究,如雄激素合成及作用相关基因、性腺功能失调相关基因、胰岛素抵抗相关基因、肥胖相关基因以及慢性炎症相关基因等。

　　3.1 基于参与类固醇激素效应的基因建立的模型

　　3.2 基于参与卵巢和肾上腺类固醇生成的基因建立的模型

　　3.3 基于参与促性腺激素作用和调节的基因建立的模型

　　3.4 基于参与胰岛素作用和分泌的基因建立的模型

集萃药康基因工程小鼠模型定制：多囊卵巢综合征(PCOS)动物模型

1、转基因技术：通过DNA随机整合到小鼠基因组中获得基因工程小鼠模型，一般用于获得过表达或条件性过表达小鼠的制备。随着KI的效率越来越高，多数研究者已改用H11或Rosa26位点定点敲入的方式制作过表达小鼠模型。

2、ES打靶技术：以ES细胞为媒介获得基因编辑小鼠模型的打靶技术，相对于CRISPR/Cas9技术较适用于制作编辑策略复杂或插入片段较大的小鼠模型。

3、CRISPR-Cas9技术：通过CRISPR-Cas9技术制备特定基因修饰的小鼠模型。CRISPR-Cas9是目前最常用的基因编辑技术，可用于制备CKO/KO/KI/PM等类型基因编辑小鼠。

本文引用：

黄千千, 王娇剑, 宋殿荣. 多囊卵巢综合征鼠类动物模型的构建[J]. 国际妇产科学杂志, 2022, 49(3): 261-266 doi:10.12280/gjfckx.20210970

HUANG Qian-qian, WANG Jiao-jian, SONG Dian-rong. Construction of Mouse Model of Polycystic Ovary Syndrome[J]. Journal of International Obstetrics and Gynecology, 2022, 49(3): 261-266 doi:10.12280/gjfckx.20210970

平台旨在知识分享，版权归原作者及原出处所有，如涉及版权等问题，请联系我们及时处理。