以NCG为背景通过基因编辑技术将H2相关基因敲除，破坏MHCI类和II类分子，得到NCG-MHC-dKO品系小鼠，该小鼠结合了严重的免疫缺陷突变(Scid)、Il2rγ基因敲除和MHC I/II分子缺乏的特点，最 大限度减缓移植物抗宿主病（GvHD）反应并延长实验的窗口期，并保证免疫细胞比例正常和抗体分子评价的准确性。可用于制备人源化小鼠模型如PBMC或HSC重建、用于人源细胞组织移植、接种人源肿瘤用于筛选相关药物、用于人类造血系统和免疫系统研究、对移植物抗宿主病(GvHD)相关研究。

应用领域

1. 用于制备免疫系统人源化小鼠模型

2. 用于人源细胞组织移植

3. 接种人源肿瘤用于筛选相关药物

4. 用于人类造血系统和免疫系统研究

5. 对移植物抗宿主病(GvHD)相关研究

数据模型

1. 人源PBMC重建 

图1. 人源PBMC重建后小鼠体重变化统计

NCG和NCG-MHC-dKO小鼠在注射人源 PBMC后，观察小鼠体重变化，结果发现敲除MHCI/MHCII后可显著改善PBMC重建后因GvHD发生导致的小鼠体重下降情况。

图2. 人源PBMC重建后小鼠生存情况统计

NCG和NCG-MHC-dKO小鼠在注射人源 PBMC后，观察小鼠生存变化，结果发现敲除MHCI/MHCII后可显著改善PBMC重建后因GvHD发生导致的小鼠死亡情况。

 图3. 人源PBMC重建后小鼠GvHD发生情况统计

NCG和NCG-MHC-dKO小鼠在注射人源PBMC后，观察小鼠的体重、皮肤、毛发、姿态以及活动状态以评定GvHD发生情况，结果发现敲除MHCI/MHCII后可显著降低PBMC重建后GvHD的产生。

图4. 人源PBMC的重建效率

在NCG和NCG-MHC-dKO小鼠注射人源PBMC后，在NCG及NCG-MHC-dKO小鼠的均能较好的进行免疫重建，且重建的细胞主要以人源T细胞为主，重建效率最 高可达50%左右。

图5. 人源PBMC的重建后hCD4和hCD8的细胞水平

在NCG和NCG-MHC-dKO小鼠注射人源PBMC后，与NCG鼠相比，NCG-MHC-dKO小鼠的hCD4细胞呈下降趋势，hCD8细胞呈上升趋势。

2. hIgG半衰期

图6. 在NCG、NCG-B2M、NCG-MHCI-KO和NCG-MHC-dKO小鼠血清中的人IgG半衰期变化

与NCG小鼠相比，NCG-B2M小鼠的hIgG清除速度更快，而NCG-MHC-dKO小鼠的hIgG半衰期与NCG小鼠相似。

3.  药效验证

CD3 T细胞功能及抗体药物研究：

通过移植人源PBMC，NCG-MHC-dKO小鼠模型为研究CD3 T细胞的激活、增殖和功能提供了独特的机会。研究人员可以利用该模型评估不同CD3 T细胞亚群的功能，进一步探索其在GvHD发展中的作用，并为新的免疫治疗策略的开发提供重要的信息。此外，NCG-MHC-dKO小鼠模型还可用于评估CD3 T细胞功能抗体药物的疗效和安全性，为抗肿瘤免疫治疗的研究和开发提供了有力的支持。

图7. Talquetamab在人源PBMC重建后的NCG-MHC-dKO模型中药效评价

Talquetamab能显著抑制NCG-MHC-dKO小鼠体内的肿瘤生长，并且治疗期间小鼠体重及状态稳定，说明NCG-MHC-dKO模型是评价CD3双抗药物的理想模型。

图8. Tecentriq在人源PBMC重建后的NCG-MHC-dKO模型中药效评价

Tecentriq（PDL1抑制剂）。从用药开始的30天内监测体重和肿瘤的测量。结果发现Tecentriq能显著抑制NCG-MHC-dKO小鼠体内的MDA-MB-231肿瘤生长。

结论：

NCG-MHC-dKO小鼠模型作为一种新的实验工具，展示了在缓解人源PBMC异体移植GvHD、保持IgG抗体半衰期以及研究CD3T细胞功能及抗体药物方面的潜力。该模型为GvHD的研究提供了新的途径，并为免疫治疗策略的发展提供了重要的支持。进一步的研究和应用将进一步揭示该模型的潜力和临床价值。