GITR( glucocorticoid-induced TNFR-related protein)是TNF受体超家族成员，在包括T细胞在内的多种细胞表达，T细胞激活后其表达量上调，是T细胞的共刺激信号^[1]。其配体GITRL，主要表达在DC细胞，巨噬细胞和B细胞上，GITR/GITRL具有许多重要的功能，在调控T细胞增殖，抗肿瘤及自身免疫疾病方面具有重要作用^[3,4]；临床前研究表明，在部分实性肿瘤的治疗中，GITR激动剂、与PD-1/PD-L1抑制剂或者CTLA-4抑制剂联用等，都表现出非常乐观的效果。在临床癌症模型中，针对GITR通路的研究具有广阔前景 ^[2]。

构建策略：集萃药康将BALB/c-hPD1小鼠的GITR的编码区替换为人源GITR，成功构建了获得的BALB/c-hPD1/hGITR模型是筛选和评价人PD1抑制剂，anti-GITR及联合用药的理想动物模型。

1. BALB/c- hPD1/hGITR：hGITR抗体BMS986156 analogue药效实验

在BALB/c-hPD1/hGITR小鼠模型皮下接种CT26肿瘤细胞系后测试抗人PD1抗体和GITR抗体的肿瘤抑制药效。

Anti-GITR antibody：BMS986156 analogue

左图：小鼠肿瘤生长曲线  右图：小鼠体重变化曲线

基于BALBc-hPD1/hGITR小鼠皮下接种CT26.WT模型的体内药效实验。对数生长期的小鼠结肠癌细胞 CT26.WT皮下接种 BALB/c-hPD1/hGITR 小鼠，待肿瘤生长至平均体积约100 mm³ 时，随机分为PBS组， anti-GITR Ab 单药组，Keytruda 单药组及anti-GITR Ab + Keytruda 联合给药组(n=7)。每周两次给药，共给药6次。数据以Mean ± SEM形式呈现。

结果显示：anti-GITR Ab 治疗组和Keytruda 治疗组，其肿瘤体积的抑制率（TGI）分别为46.60%、38.33%，显示对肿瘤的生长有一定的抑制作用；联合用药组anti-GITR Ab + Keytruda 对肿瘤的生长有较为明显的抑制作用，其TGI为62.28%。

结果表明：BALBc-hPD1/hGITR小鼠是筛选和评价靶向人PD1，GITR抗体及联合用药的理想动物模型。

参考文献

[1].Knee, Deborah A., Becker Hewes, and Jennifer L. Brogdon. “Rationale for anti-GITR cancer immunotherapy.” European journal of cancer 67 (2016): 1-10.

[2].Placke, Theresa, Hans-Georg Kopp, and Helmut Rainer Salih. “Glucocorticoid-induced TNFR-related (GITR) protein and its ligand in antitumor immunity: functional role and therapeutic modulation.” Clinical and Developmental Immunology 2010 (2010).

[3].Clouthier, Derek L., and Tania H. Watts. “Cell-specific and context-dependent effects of GITR in cancer, autoimmunity, and infection.” Cytokine & growth factor reviews 25.2 (2014): 91-106.

[4].Tigue, Natalie J., et al. “MEDI1873, a potent, stabilized hexameric agonist of human GITR with regulatory T-cell targeting potential.” Oncoimmunology 6.3 (2017): e1280645.