集萃药康以野外捕获的野外小鼠作为供体，通过体外受精技术以及子代的多次回交和基因鉴定筛选，建立了以C57BL/6JGpt为受体的野外来源1号染色体置换系小鼠并命名为“野化鼠”，在遗传背景清晰的近交系小鼠中引入野外小鼠1号染色体上的基因信息，为复杂性状相关基因的克隆分析带来了便利，也为解析新的信号通路和疾病机制提供了新资源。

在众多的野化鼠品系中，我们筛选到一个具有显著代谢异常表型的品系B6-Chr1YP1（品系编号为D000750，简称750），并对该品系进行了一系列验证。该品系雄鼠在正常饲料（脂肪含量6%）喂养下，10周前体重与C57BL/6JGpt无显著差异，10周龄后表现出自发肥胖，并随着肥胖程度的加重，出现高脂血症、脂肪肝等代谢异常。在高脂饲料喂养下，该品系雄鼠较B6表现出更严重的肥胖、高脂血症和脂肪肝表型，可以提供更大的药效评价窗口。

1. 野化鼠750构建策略

图1. B6-ChrYP1（野化鼠750）模型构建方法

2. 野化鼠750模型验证数据

（1）体重曲线和体脂比

图2. 野化鼠750呈现自发肥胖表型

雄性野化鼠750在10周前体重与B6J（C57BL/6JGpt）雄鼠无显著差异，10周龄后逐步出现自发肥胖表型；在17周龄和23周龄时，野化鼠750体脂比显著高于对照B6J雄鼠。

（2）脂肪重量

图3. 野化鼠750不同脏器组织脂肪重量检测

26周龄时与B6J（C57BL/6JGpt）相比，野化鼠750皮下（Sub）、附睾（Epi）和肠系膜（Mes）白色脂肪和肝脏的重量显著升高。

（3）正常饲料和Western Diet饲料喂养下的血脂情况

  图4. 野化鼠750在不同周龄的血脂检测

8周龄野化鼠750和C57BL/6JGpt同步进行普通饲料（CD: Chow diet）和西方饲料（WD: Western diet）喂养。在喂养6周、10周、14周和18周时进行血脂检测，野化鼠750在正常饲料喂养下出现自发胆固醇（Chol、LDL-C）升高，在西方饮食（Western diet）诱导下，胆固醇水平上升更为明显，并明显高于B6J喂养西方饮食组。

（4）正常饲料和Western Diet饲料喂养下的肝脏病理情况

图5. 野化鼠750在不同周龄的肝脏HE染色结果

8周龄野化鼠750和C57BL/6JGpt同步进行普通饲料（CD: Chow diet）和西方饲料（WD: Western diet）喂养。在喂养6周、10周、14周和18周时分别进行肝脏病理检测。结果显示，WD喂养6周后，野化鼠750出现明显的脂肪肝，喂养14周后发展为NASH/MASH，表型比C57BL/6JGpt更明显。

3. 野化鼠750药效数据

（1）药物Tirzepatide干预

图6. Tirzepatide在野化鼠750中的药效响应

在Tirzepatide的干预下，野化鼠750的体重、摄食量、体脂比显著降低，并呈现出剂量依赖效应，高剂量组效果更显著。

（2）药物MGL-3196干预

图7. MGL-3196在野化鼠750中的药效响应

MGL-3196显著降低WD喂养后的野化鼠750的Chol和LDL-C水平。野化鼠750展现出比B6更大的药效窗口。