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野化鼠750及其药效评价
肥胖是受饮食、环境和遗传等多种因素影响的一类代谢异常性疾病,除体重的增加外可能还导致糖尿病、高血压、高血脂、心脏病等一系列并发症。为深入研究肥胖机制和评价相关治疗药物,集萃药康开发了一系列肥胖小鼠模型,包括饮食诱导的肥胖模型和基因突变导致的自发肥胖模型,同时可提供基于此类模型的药效评价服务。
集萃药康以野外捕获的野外小鼠作为供体,通过体外受精技术以及子代的多次回交和基因鉴定筛选,建立了以C57BL/6JGpt为受体的野外来源1号染色体置换系小鼠并命名为“野化鼠”,在遗传背景清晰的近交系小鼠中引入野外小鼠1号染色体上的基因信息,为复杂性状相关基因的克隆分析带来了便利,也为解析新的信号通路和疾病机制提供了新资源。
在众多的野化鼠品系中,我们筛选到一个具有显著代谢异常表型的品系B6-Chr1YP1(品系编号为D000750,简称750),并对该品系进行了一系列验证。该品系雄鼠在正常饲料(脂肪含量6%)喂养下,10周前体重与C57BL/6JGpt无显著差异,10周龄后表现出自发肥胖,并随着肥胖程度的加重,出现高脂血症、脂肪肝等代谢异常。在高脂饲料喂养下,该品系雄鼠较B6表现出更严重的肥胖、高脂血症和脂肪肝表型,可以提供更大的药效评价窗口。
1. 野化鼠750构建策略
图1. B6-ChrYP1(野化鼠750)模型构建方法
2. 野化鼠750模型验证数据
(1)体重曲线和体脂比
图2. 野化鼠750呈现自发肥胖表型
雄性野化鼠750在10周前体重与B6J(C57BL/6JGpt)雄鼠无显著差异,10周龄后逐步出现自发肥胖表型;在17周龄和23周龄时,野化鼠750体脂比显著高于对照B6J雄鼠。
(2)脂肪重量
图3. 野化鼠750不同脏器组织脂肪重量检测
26周龄时与B6J(C57BL/6JGpt)相比,野化鼠750皮下(Sub)、附睾(Epi)和肠系膜(Mes)白色脂肪和肝脏的重量显著升高。
(3)正常饲料和Western Diet饲料喂养下的血脂情况
图4. 野化鼠750在不同周龄的血脂检测
8周龄野化鼠750和C57BL/6JGpt同步进行普通饲料(CD: Chow diet)和西方饲料(WD: Western diet)喂养。在喂养6周、10周、14周和18周时进行血脂检测,野化鼠750在正常饲料喂养下出现自发胆固醇(Chol、LDL-C)升高,在西方饮食(Western diet)诱导下,胆固醇水平上升更为明显,并明显高于B6J喂养西方饮食组。
(4)正常饲料和Western Diet饲料喂养下的肝脏病理情况
图5. 野化鼠750在不同周龄的肝脏HE染色结果
8周龄野化鼠750和C57BL/6JGpt同步进行普通饲料(CD: Chow diet)和西方饲料(WD: Western diet)喂养。在喂养6周、10周、14周和18周时分别进行肝脏病理检测。结果显示,WD喂养6周后,野化鼠750出现明显的脂肪肝,喂养14周后发展为NASH/MASH,表型比C57BL/6JGpt更明显。
3. 野化鼠750药效数据
(1)药物Tirzepatide干预
图6. Tirzepatide在野化鼠750中的药效响应
在Tirzepatide的干预下,野化鼠750的体重、摄食量、体脂比显著降低,并呈现出剂量依赖效应,高剂量组效果更显著。
(2)药物MGL-3196干预
图7. MGL-3196在野化鼠750中的药效响应
MGL-3196显著降低WD喂养后的野化鼠750的Chol和LDL-C水平。野化鼠750展现出比B6更大的药效窗口。