模型介绍

Myh7临床肥厚型心肌病人中发现的最高频突变之一。小鼠Myh7表达量低，且不参与心室肌球蛋白重链二聚体组成。小鼠Myh6基因与人类的 Myh7 基因具有高度同源性，二者都主要在心室心肌细胞中表达，对心肌收缩力起着关键的调节作用。Myh6 基因编码 α- 肌球蛋白重链（α-MHC），是心肌中的一种关键收缩蛋白，通过依赖 ATP 的肌动蛋白 - 肌球蛋白横桥循环，驱动肌节组装和心肌收缩。小鼠 Myh6 基因第 404 位氨基酸残基及其周围序列，与人类 Myh7 基因第 403 位残基区域具有高度同源性。Myh6基因R404Q突变会破坏肌球蛋白重链与心肌肌球蛋白结合蛋白 C（cMyBP-C）之间的结合亲和力，这与人类 Myh7基因 R403Q 变异的致病机制相似，能够重现人类肥厚型心肌病的病理特征。

验证数据

① Myh6 R404Q+/−小鼠在4月龄后出现向心性肥厚型心肌病

图1. Myh6 R404Q+/−小鼠4月龄的心超数据

超声心动图分析显示，与野生型对照小鼠相比，Myh6 R404Q+/−小鼠出现明显的心脏肥厚。突变小鼠心脏的舒张末期室间隔厚度（IVSd）和舒张末期左心室后壁厚度（LVPWd）均显著增加，但左心室舒张末期容积（LVEDV）和收缩末期容积（LVESV）减小，同时射血分数（EF）和缩短分数（FS）略有升高。这些结构和功能异常表明，Myh6 基因突变与向心性肥厚型心肌病的发生存在因果关系，高度重现了人类 Myh7 相关心肌病的特征。n = 10，数据以Mean±SEM表示。*P<0.05，**P<0.01，***P<0.001 by t-test。

② Myh6 R404Q+/−小鼠在出生 8 个月后出现严重的向心性肥厚型心肌病

图 2. Myh6 R404Q+/−小鼠8月龄的心超数据

Myh6 R404Q+/−小鼠出生后可存活长达 8 个月，在此期间，向心性心肌肥厚逐渐发展为严重的病理状态。除了心室壁增厚和心室腔容积减小外，突变小鼠心脏的每搏输出量（SV）和心输出量（CO）显著降低，这表明其已转变为收缩功能障碍和早期心力衰竭状态，重现了晚期肥厚型心肌病的临床特征。值得注意的是，该模型中从肥厚到衰竭的时间进程与人类 Myh7 R403Q 心肌病的病程时间线相似，突显了其在研究疾病机制和治疗干预方面的转化相关性。n = 10，数据以Mean±SEM表示。*P<0.05，**P<0.01 by t-test。

③ Myh6 R404Q+/−小鼠心脏的肌节紊乱和心脏重塑

图 3. Myh6 R404Q+/−小鼠8月龄心脏的病理分析

组织学结果显示，与野生型小鼠相比，Myh6 R404Q+/−小鼠心脏出现广泛的间质和血管周围纤维化（在三色染色 / 天狼星红染色切片中呈现蓝色 / 绿色胶原沉积），心肌细胞结构被破坏。纤维化病变分布于整个心室壁，表明细胞外基质正在进行渐进性重塑，这是肥厚型心肌病（HCM）进展的一个标志。这与该模型中先前观察到的心输出量受损和心肌肥厚现象一致。*P<0.05 by t-test。

④ Mavacamten/MYK-461 可诱导Myh6 R404Q+/−小鼠心肌松弛

CAMZYOS®（Mavacamten）是FDA批准的首款心脏肌球蛋白抑制剂，专门用于心功能分级为 II - III 级的有症状成人梗阻性肥厚型心肌病（oHCM）。这种新型治疗药物可选择性调节 β- 心脏肌球蛋白 ATP 酶活性，减少过度的肌动蛋白 - 肌球蛋白横桥形成，使心肌收缩力向节能的 “超松弛” 状态转变。在 Myh6 R404Q+/- 小鼠模型中的临床前验证显示出快速的药效学效应。与模型小鼠相比，单剂量MYK-461（Mavacamten 的临床前代码）在给药后的 24 小时内使缩短分数（FS）显著降低了 18%。这种收缩功能的急性降低与 Mavacamten 的作用机制一致，其直接针对肌节过度收缩，这是肥厚型心肌病病理生理学的一个特征。ns 无显著性差异；****P<0.0001 by t-test。