近年来，抗体依赖性细胞介导的细胞毒作用（ADCC）在抗体药物研发中扮演着至关重要的角色。ADCC是通过自然杀伤（NK）细胞介导的机体通过抗体清除感染细胞的主要途径，也是目前许多抗体药物发挥临床效果的重要机制之一。

准确评估人治疗性抗体药物的ADCC活性动物模型选择：

人的IgG Fc受体FcγRIIIA（CD16A）主要负责触发NK细胞介导的ADCC作用，但其同源基因FcγRIV并不在小鼠NK细胞中表达。因此，使用传统的小鼠NK模型难以准确评估人治疗性抗体药物的ADCC活性。这使得研究者们迫切需要一种可以更准确预测人类免疫细胞功能的模型，以确保抗体药物的临床开发成功。

huHSC-NCG-hIL2免疫系统人源化小鼠模型：评估抗体药物的ADCC活性提供全新解决方案

为解决这一问题，集萃药康开发了一种可高效重建人NK细胞的huHSC-NCG-hIL2免疫系统人源化小鼠模型，为评估抗体药物的ADCC活性提供了全新的解决方案。

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图1. huHSC-NCG-hIL2小鼠构建策略

1. HuHSC-NCG-hIL2小鼠可高效促进人源NK细胞重建

图2. huHSC-NCG-hIL2小鼠外周血淋巴细胞重建水平

与huHSC-NCG小鼠相比，huHSC-NCG-hIL2小鼠具备更快的重建能力（hCD45+ >25%仅需约6周）。huHSC-NCG-hIL2小鼠重建过程中，主要以hCD56+ NK细胞为主，几乎没有hCD3+ T细胞。

图3. huHSC-NCG-hIL2小鼠的体重和生存率

huHSC-NCG-hIL2小鼠重建过程中体重较为稳定，生存率与huHSC-NCG小鼠相当，可满足绝大多数药效窗口期。

2.huHSC-NCG-hIL2小鼠促进功能性NK细胞重建

图4. huHSC-NCG-hIL2外周血中功能性NK细胞标志物表达情况

huHSC-NCG-hIL2小鼠可快速重建功能性NK细胞并支持其在体内长期存续，且与huHSC-NCG小鼠相比，Granzyme B、Perforin、NCR、CD94/NKG2家族等功能性NK细胞标记物表达水平显著提高。

3.huHSC-NCG-hIL2小鼠在ADCC抗体临床前药效评价中的应用

图5. ADCC药物在huHSC-NCG-hIL2+MDA-MB-453肿瘤模型中的药效评价

ADCC药物可以显著抑制huHSC-NCG-hIL2小鼠体内的MDA-MB-453肿瘤细胞生长，并且治疗期间小鼠体重及状态稳定。

图6. ADCC药物在huHSC-NCG-hIL2+JIMT-1肿瘤模型中的药效评价

此外，当以相同剂量给药于移植了曲妥珠单抗（Trastuzumab）耐药的JIMT-1肿瘤细胞的huHSC-NCG-hIL2小鼠时，与Trastuzumab结构相似的ADCC增强型抗HER2抗体Margituximab（对CD16A具有更高的亲和力）表现出更好的抗肿瘤作用。结果表明，huHSC-NCG-hIL2小鼠可用于ADCC抗体临床前体内药效评价，并且能够体现ADCC增强型抗体与ADCC常规型抗体药物的药效差异。

综上，集萃药康开发的能够快速、高效重建人源NK细胞的huHSC-NCG-hIL2小鼠模型，可做为ADCC抗体临床前药效评价的新秘籍，为抗体药物的研发和临床应用提供更多助力。

目前，集萃药康拥有160+株CDX细胞系，可与huHSC-NCG-hIL2小鼠配合构建肿瘤-免疫系统双人源化模型，以满足不同靶点、不同适应症药物临床前研发需求。