一场秋雨一场寒，你的关节是不是在瑟瑟发抖？身体未老，关节先衰。关节炎是最常见的慢性关节疾病之一，也是世界第三大致残性疾病。每年的10.12日是世界关节炎日，意在提醒人们，对关节炎要早预防、早诊断、早治疗，防止致残。关节炎有很多种，类风湿性关节炎（Rheumatoid Arthritis，RA）是临床当中一种最为常见的慢性关节炎，它是一种不可治愈的系统性自身免疫性疾病。RA主要影响小关节，表现为关节炎症、肿胀、发烧、疼痛和僵硬，除关节症状外，还可出现关节周围或内脏的类风湿结节，并可有心、肺、眼、肾、周围神经等病变^[1]。

类风湿关节炎药物研发现状

目前类风湿关节炎的治疗除传统的慢作用抗风湿药物如甲氨蝶呤、柳氮磺胺吡啶、来氟米特等，多种生物制剂及靶向药物已经走入治疗可选方案中。可治疗类风湿的生物制剂主要包括肿瘤坏死因子（TNF）-α拮抗剂、白介素6（IL-6）拮抗剂以及T细胞共刺激信号抑制剂等；靶向药物包括托法替布、巴瑞替尼等。当前的多种药物可用于控制类风湿关节炎（RA）的病情，但没有哪种方案是“放之四海而皆准”的，也需要更多精准治疗的药物研发。

集萃药康针对类风湿关节开发的多种小鼠模型

药物的研发离不开小鼠模型的应用，集萃药康针对类风湿关节开发了多种小鼠模型，可应用于不同场景。

一、CIA模型是胶原蛋白诱导的RA模型，使用异源性Ⅱ型胶原来免疫小鼠，可诱导体内产生针对关节软骨中的Ⅱ型胶原的自身免疫反应，此模型是MHC相关型，以T、B淋巴细胞介导的关节炎侵蚀为主要特征，模拟抗原提呈，T、B细胞激活，补体通路激活等生理机制，可应用于：1.评价靶向T细胞的药物，如TH17A抑制剂；2.靶向B细胞的药物，如BTK抑制剂；3.与DMARDS的联合用药研究；4.免疫检查点激动剂药物研究；5.干扰素通路，JAK抑制剂等。

二、CAIA模型是胶原抗体诱导的RA小鼠模型，发病与T、B细胞不相关，为补体通路的激活，可用于：1.靶向补体的小分子的药效评价；2.靶向炎症因子，如IL6、IL1B等；3.干扰素通路，JAK抑制剂等；

三、AIA模型是基于HSC-NCG-M小鼠基础上使用佐剂诱导的RA小鼠模型，此模型人源免疫系统，天然免疫及T细胞激活。可用于靶向天然免疫系统或T细胞的大分子抗体药。

四、SKG小鼠模型是将小鼠Zap70基因表达蛋白的163位氨基酸由W替换为C，建立该Zap70基因点突变。SKG小鼠的关节肿胀是由基因突变引起的，可自发地发展出类似于RA的自身免疫性关节炎。该模型小鼠为分析人类类风湿性关节炎的病因和发病机制提供了巨大助力。
部分数据展示

使用CIA及CAIA模型进行药效评价

图1：A:采用DBA-hIL17A -CIA小鼠模型评价抗IL-17A药物的疗效

B:采用CAIA小鼠模型评价地塞 米松药效

AIA-免疫重建小鼠模型部分数据

图2：与G1对照组相比，G2模型组疾病评分显著增高，说明造模成功；与G2疾病模型组比较，G4阿达木单抗组显著降低RA评分。

RA相关人源化小鼠资源

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参考文献：

[1] Ding, Q., et al., Signaling pathways in rheumatoid arthritis: implications for targeted therapy. Signal Transduct Target Ther, 2023. 8(1): p. 68.