炎症疾病，一直是仅次于癌症的第二大治疗领域，是生物医药领域最富有的一个宝矿。在这座富矿里，诞生了多款重磅炸弹药，例如蝉联多年“药王”的阿达木单抗。你方唱罢我登场, 已有衰退之势，自免的另一款药物Dupixent(dupilumab，度普利尤单抗)却展示出高速增长的势头，不过这两种药物的作用机制非常不同，Dupixent抑制IL-4/IL-13信号通路，而阿达木单抗抑制TNF-α的信号通路，这两款药分别在Th1和Th2上展现了各自的策略。

IL4/IL13靶点介绍

IL-4和IL-13都是白介素家族的成员。IL-4和IL-13是大约40年前被发现的，二者都是细胞因子, 与哮喘等变态反应和特应性疾病直接相关。

IL4靶点功能：

IL-4主要由活化的CD4+T细胞产生，也可由NK细胞、巨噬细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞、肥大细胞和2型先天性淋巴细胞（ILC2）产生。可促进B细胞增殖、存活以及免疫球蛋白向IgG和IgE的转化，促进初始CD4+T细胞获得Th2表型，促进肥大细胞、嗜酸性/嗜碱性粒细胞启动和趋化，以及上皮细胞的增殖激活。

IL13靶点功能：

IL-13是一种免疫调节细胞因子，在过敏性炎症的发病机制中是一个关键的配体。其主要由活化的TH2细胞分泌，在CD4+T细胞、CD8+T细胞、肥大细胞、嗜碱性粒细胞、嗜酸性粒细胞和NK细胞中也分泌IL-13。IL13促进Th2细胞分化，活化肥大细胞和嗜酸性粒细胞，诱导IgE产生和释放,促进黏液产生，促进成纤维细胞增殖与胶原产生,参与组织纤维化和重构过程。

IL-4和IL-13主要通过与IL-4R受体复合物结合发挥生物学功能。IL-4R主要包含2种类型：（1）造血细胞上表达的 I 型受体，Ⅰ型受体由IL-4Rα亚基（CD124）和γc亚基（CD132）组成；（2）非造血细胞上表达的 II 型受体，Ⅱ型受体由IL-4Rα亚基和IL-13Rα1亚基组成。IL4 能够结合 IL4Rɑ，因此它能够通过 1 型和 2 型 IL4R 传递信号。而 IL13 只能结合 IL13R1，因此它只能通过 2 型 IL4R 传递信号。

IL4/IL13靶点相关疾病

1、2型炎症反应相关疾病：IL-4和IL-13是诱导和维持2型炎症反应的关键细胞因子。是ILC2、Th2参与，IL-4、IL-5、IL-13、IL-25、IL-31、IL-33、TSLP等表达增高，导致的一大类疾病的统称，包括特应性皮炎、过敏性鼻炎、哮喘等多种疾病。在这类过敏性疾病的发病机理中，Th2扮演关键角色，IL-4Rα是IL-4与IL-13受体的共同亚基，因此通过靶向IL-4Rα可双重阻断IL-4和IL-13可阻断细胞内信号转导，从而抑制Th2细胞分化、IgE合成和炎性物质分泌，进而调节免疫功能，实现一箭双雕的目的。

2、炎症性关节炎：症性关节炎构成一组以滑膜关节炎症以及全身表现为特征的各种风湿性疾病。类风湿性关节炎（RA）、银屑病关节炎（PsA）和强直性脊柱炎（AS）是炎症性关节炎最普遍的亚型。大量研究表明IL-4 / IL-13细胞因子参与减少促炎细胞因子（IL-1β，IL-6，IL-8，TNF）和金属蛋白酶的产生。

3、肿瘤：研究表明，IL-4/IL-4R信号通路不仅在免疫系统中具有很重要的作用，且IL-4R在很多上皮肿瘤细胞中有过表达的现象，IL-4/IL-4R信号通路在上皮肿瘤的存活、增殖、迁移和侵袭中具有很强的促进作用。可通过中和IL-4以降低或阻断IL-4/IL4R信号通路产生的生物学效应，具体有1）重组IL-4R片段中和IL-4；2）IL-4抗体中和IL-4；3）减少IL-4表达等。

IL4/IL13靶点研发现状

国内外企业有众多管线处于临床阶段，主要集中于哮喘和AD两大领域，未来新的适应症和临床应用可能还会不断涌现。下表为部分药物研发现状:

集萃药康药筛鼠项目，致力于构建全方位药物靶向小鼠品系库，涵盖肿瘤、代谢、免疫、发育、DNA及蛋白修饰等研究方向，前瞻性地为生命科学研究提供全新的药筛模型，为药物研发产业筑路。关于IL-4/IL-13通路，我们现有BALB/C-hIL13、BALB/c-hIL4/hIL4Ra双靶点鼠等资源，欢迎感兴趣的老师前来咨询！