根据疾病进展模型针对151个国家流行病学研究进行的统计结果显示，2022年全球约有2.575亿人感染乙肝病毒（HBsAg阳性），即全球HBV的流行率为3.2%。中国是世界上感染人数最多的国家，HBV流行率为5.6%，HBsAg阳性人数达到7974.7万，且乙肝的诊断率和治疗率只有24%和15%。

图1.各国HBV感染人数统计^[1]

乙型肝炎（HBV）是指肝脏遭受乙型肝炎病毒感染后引起急性或慢性炎症疾病。乙肝病毒是特异性嗜肝DNA病毒，只感染人和部分非人灵长类动物，其入侵肝细胞后在细胞核内形成cccDNA，并以cccDNA为模板进行复制繁殖。cccDNA半衰期较长，难以从体内彻底清除，目前临床治疗药物以核苷（酸）类和干扰素类为主，但均无法清除cccDNA，因此乙肝病毒的彻底消灭只能取决于cccDNA在治疗中的自然耗竭，无法实现临床治愈。这导致患者依从性低，不愿长期服药，治疗率低。新型治疗药物将靶点瞄向乙肝病毒复制全生命周期，包括靶向乙肝病毒进入肝细胞、HBx蛋白、cccDNA形成、pgRNA、HBsAg形成和分泌等，以及一些直接靶向宿主的新型疗法。

图2.乙型肝炎病毒的生命周期和新的治疗干预措施

新的技术开发需要匹配合适的动物模型，但由于HBV病毒感染具有较强的种属特异性和组织特异性，即使是HBV转基因小鼠，病毒也无法进入鼠源肝脏细胞完成cccDNA途径的感染过程，因此，无法用于评价相关药物的疗效及机制。

图3.HBV感染的小鼠模型特征^[2]

为此，集萃药康自主研发了肝脏人源化小鼠模型，其中自发肝损伤模型（NCG Fah KO）中人源肝细胞嵌合率可达80%以上，不仅可用于肝炎相关药物的疗效评估，还可用于其他药物的肝毒性评估、靶向肝细胞/基因药物疗效评价、NASH机制及药物研究等。

图4.NCG Fah KO肝损伤原理^[3]

NCG-Fah KO小鼠需要NTBC饮水维持其生存，撤除NTBC后，小鼠出现肝损伤，生存期约4周。

图5.NCG Fah KO小鼠的生存情况

NCG-Fah KO小鼠接受人肝细胞移植后10周，小鼠血清中人白蛋白可高达10mg/mL，且肝脏代谢酶及相关蛋白正常表达。

图6.NCG Fah KO小鼠肝脏重建后检测及表征数据

除了上述小鼠外，集萃药康还研发有诱导肝损伤模型（Inducible liver injury NCG），欢迎各位老师咨询下单。

参考文献：

[1]Polaris Observatory Collaborators. Global prevalence, cascade of care, and prophylaxis coverage of hepatitis B in 2022: a modelling study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2023 Oct;8(10):879-907. doi: 10.1016/S2468-1253(23)00197-8. Epub 2023 Jul 27. PMID: 37517414.

[2]杨炜峰,苗振川,宋希军,等. HBV感染的动物模型研究进展[J]. 临床肝胆病杂志,2021,37(5):999-1005.

[3]Colemonts-Vroninks H, Neuckermans J, Marcelis L, Claes P, Branson S, Casimir G, Goyens P, Martens GA, Vanhaecke T, De Kock J. Oxidative Stress, Glutathione Metabolism, and Liver Regeneration Pathways Are Activated in Hereditary Tyrosinemia Type 1 Mice upon Short-Term Nitisinone Discontinuation. Genes (Basel). 2020 Dec 22;12(1):3. doi: 10.3390/genes12010003. PMID: 33375092; PMCID: PMC7822164.