黏多糖贮积症（mucopolysaccharidosis，MPS）是一组复杂的、进行性多系统受累的溶酶体贮积病，是由于降解糖胺聚糖（亦称酸性黏多糖，glycosaminoglycan，GAGs）的酶缺乏所致。黏多糖是一类复杂的直链多糖，在正常情况下，它们在细胞内被分解和代谢；不能完全降解的黏多糖会在溶酶体中贮积，可造成包括发育迟缓、骨骼畸形、面容异常、神经系统受累、心脏病变、角膜混浊等疾病表型。目前中国大陆缺乏黏多糖贮积症的流行病学资料，但该病已被纳入中国《第 一批罕见病目录》。黏多糖贮积症可根据不同基因编码的不同溶酶体类型将其分为7个大类，11种亚型^[1]（表1），除MPS Ⅱ型为X连锁遗传外，其余皆属常染色体隐性遗传。

注：HS，硫酸乙酰肝素；DS，硫酸皮肤素；CS，硫酸软骨素；KS，硫酸角质素；HA，透明质酸；AR，常染色体隐性遗传；XR，X染色体隐性遗传。

表1.MPS分型

黏多糖贮积症药物研发现状

当前针对MPS患者采用的治疗方式有酶替代疗法（enzyme replacement therapy，ERT）、造血干细胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）、底物减少疗法（substrate reduction therapy，SRT）和各种外科手术。国外上市药物主要为酶替代治疗药物，如Aldurazyme（MPS Ⅰ），hunterase和elaprase（MPS Ⅱ）， vimizim（MPS ⅣA），naglazyme（MPS Ⅵ）和mepseⅦ（MPS Ⅶ）。但上述疗法旨在减少非神经系统症状和疼痛，无法做到完全治愈MPS患者。近年来基因治疗逐渐火热，通过修复酶缺陷的以期达到一次性永久性治疗的目的。在过去的三十年里，关于MPS的新兴研究方向和治疗方法也主要围绕基因治疗展开，MPS基因治疗的临床前研究数量逐年增加，针对某些类型MPS的基因治疗临床试验正在美国、澳大利亚和一些欧洲国家进行^[2-3]。

集萃药康MPS小鼠模型助力临床前研究

目前MPS新药研发仍具有巨大的潜力，在研发过程中离不开合适动物模型的加持。针对MPS不同分型的发病机制及对应的缺陷基因，集萃药康利用基因编辑技术构建了众多MPS小鼠模型。

表2.MPS小鼠模型列表

部分小鼠模型数据展示

图1.NCG-Idua W392X小鼠血清酶活显著降低

图2.NCG-Idua W392X小鼠肝脏和心脏组织酶活显著降低

图3.NCG-Idua W392X雄鼠尿液GAG含量显著升高

图4.NCG-Idua W392X小鼠肝脏和心脏组织GAG含量升高

参考文献

[1] Bhakthaganesh K, et al. Mucopolysaccharidosis. Taiwan J Ophthalmol. 2023;13(4):443-450.

[2] Ago Y, et al. Molecular Mechanisms in Pathophysiology of Mucopolysaccharidosis and Prospects for Innovative Therapy. Int J Mol Sci. 2024;25(2):1113.

[3] Sawamoto K, et al. Gene therapy for Mucopolysaccharidoses. Mol Genet Metab. 2018;123(2):59-68.