当你在动物房例行巡查时，突然发现笼中那只编号为B6-2025的C57BL/6小黑鼠后背出现了一撮白毛——是它“提前衰老”，还是实验出了岔子？作为科研人的“毛孩子”，小鼠的毛色变化绝非小事，可能暗藏遗传密码、环境信号甚至健康警报。今天，我们就来扒一扒小黑鼠“白头”的科学真相。

毛色的基因密码本：从黑到白的突变之路

小鼠的毛色就像一本精密的“遗传密码本”，小鼠毛色的表型主要由毛囊黑素细胞合成的色素所决定。而黑色小鼠（如C57BL/6）的密码主要由5个核心基因位点控制（ABCDP系统），任何一个位点出错都可能让毛色“跑偏”。

酪氨酸酶基因（Tyr/C位点）：黑色素合成的总开关

Tyrosinase基因（C）与黑色素的合成密切相关，其编码的酪氨酸酶是催化黑色素合成的关键酶。如果C基因发生突变，可能导致小鼠体内的酪氨酸酶合成量、结构以及热稳定性发生变化，进而影响黑色素的合成。例如，BALB/c、FVB以及ICR等小鼠由于该基因功能缺失，出现白化现象，全身毛发呈现白色，眼睛呈红色。这是因为缺乏黑色素，血管的颜色透过眼睛呈现出来。

TRP-1基因（B位点）：黑色与棕色的调色盘

如果Tyr基因正常，真黑色素的产生过程还会受酪氨酸酶相关蛋白（TRP-1和TRP-2）基因调节。TRP-1有活性时，催化更多偏黑色的真黑色素颗粒产生，小鼠毛发将着黑色，如C57BL小鼠（C57BL/6JSmoc小鼠的祖系）。如果TRP-1基因突变，小鼠毛色会从黑色变为棕色。例如C57BR品系小鼠因TRP-1活性丢失，毛色呈深棕色。

Agouti基因（A位点）：黄黑相间的表观遗传术

Agouti基因编码的ASP（Agouti Signaling Protein）蛋白会竞争性结合黑色素细胞表面的MC1R受体，“劫持”α-MSH的信号通路，使黑色素细胞从合成真黑素（棕/黑色）转向褐黑素（红/黄色）。正常情况下，C57BL/6小鼠的Agouti基因（a/a纯合）不表达，显现为全身黑色；但在特殊表观遗传修饰下（如DNA甲基化改变），Agouti基因可能会被意外激活，导致局部出现黄色。

Pink-eyed dilution（P位点）

Pink-eyed dilution（P位点）基因为膜相关转运蛋白基因，通过调控Tyr酶的翻译后修饰和运输，调控黑色素的形成。该性状是隐性遗传（p），突变后黑色素小体运输受阻，呈现出来的性状是小鼠有粉色的眼睛，并且毛色变淡。如黑色non-agouti的小鼠，如果有pink-eyed dilution的性状，看起来毛色呈银色。

Dilute（D位点）

肌动蛋白相关的肌球蛋白Va（Myo5a）参与了黑色素正常转运过程。如果该基因发生突变（d），黑色素细胞合成的色素颗粒向细胞外运输的效率将下降，导致小鼠的毛杆着色变浅，如DBA1小鼠和DBA2小鼠。

压力山大：小黑鼠可能会一夜白头

如果排除遗传因素，小黑鼠突然白毛可能是因为心理问题。

没错，小鼠也会因压力大而“白头”！

1. 交感神经激活加速黑素干细胞耗竭

2020年，哈佛大学团队在《Nature》发表的一项研究揭示：急性压力会激活交感神经系统，释放去甲肾上腺素，导致黑素干细胞（MeSCs）过度分化并永久耗竭^[1]。为了检验心理或生理压力因素是否促进头发变白，作者在黑色毛发的C57BL/6J小鼠中使用了三种方法来模拟压力：限制性压力、慢性不可预测压力和通过注射树脂毒素（RTX，一种辣椒素类似物）引起的痛觉压力。以上三种压力均会导致白色头发数量的增加。痛觉诱导的压力产生了最显著和迅速的效果—在RTX注射后的下一个毛发生长周期中，许多新形成的头发变得未色素化。

注射盐水（saline）和树脂毒素（RTX）小鼠毛发的对比

为了解压力如何影响黑素细胞谱系，研究者在生长期将RTX注射到小鼠体内，发现TRP2+ MeSCs在整个皮肤中显著减少。在许多毛囊中，MeSCs在5天内从隆起区完全丧失，而同一毛囊中的分化的黑素细胞则不受影响。这些分化的黑素细胞继续产生色素，毛发保持黑色。当RTX注射动物的毛囊进入退行期和休止期时，许多毛囊丧失所有MeSCs。尽管一些再生的头发仍然有色素，但这些有色素的头发中的MeSCs数量也减少。这些结果表明，MeSCs对RTX诱导的压力较为敏感，而分化的黑素细胞或黑色素合成不受直接影响。

不过，好消息是，研究人员对比了注射树脂毒素和安慰剂的小鼠的基因表达谱，发现压力诱导下，表达变化大的是编码细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）的基因。当他们用CDK抑制剂治疗处于压力中的小鼠时，小鼠不负研究人员的期望，果然没有产生白色毛发。

慢性应激与炎症：酪氨酸酶的隐形杀手

海军军医大学团队2020年在《生理学报》发表的研究则聚焦慢性应激：给8周龄的雌性C57BL/6小鼠施加足底电刺激+束缚应激，90天后，遭受慢性应激的小鼠毛发颜色从头部到臀部由深色变为棕色，而对照组小鼠的毛发颜色仍保持深色，皮肤中酪氨酸酶活性下降，毛囊黑色素细胞数量减少。进一步研究发现，应激会激活NFκB通路，使促炎因子TNF-α表达上调，而TNF-α会以剂量依赖方式抑制黑色素合成导致毛色变化。

慢性压力导致小鼠皮肤毛色变化并降低黑色素合成。

营养不良可能会导致黑色素合成障碍

从上文中可知，小鼠毛色与毛囊中的黑色素合成紧密相关。其核心原料是酪氨酸，而维生素B族、铜、铁等微量元素则是辅助酶，任一环节缺失都会导致打印故障。

酪氨酸缺乏

酪氨酸是TYR酶的底物，若饲料中酪氨酸含量不足，或因肠道吸收障碍导致酪氨酸缺乏，黑色素合成会断供。当小鼠出现不明原因白毛时，可检查饲料营养成分，必要时添加酪氨酸。

自身免疫攻击

如果小鼠不仅白毛，还伴随皮肤红斑、脱毛，需警惕自身免疫性疾病——免疫系统误将黑色素细胞当作“敌人”攻击，导致局部色素脱失，类似人类的白癜风。

北京生命科学研究所团队2022年在《Cell Regeneration》杂志上构建的白癜风小鼠模型显示：给C57BL/6小鼠接种B16F10黑色素瘤细胞并清除CD4+调节性T细胞后，内源性CD8+ T细胞会攻击表皮黑色素细胞。33天后，小鼠尾巴皮肤出现明显的脱色现象，而背部毛发变白通常出现在肿瘤切除部位附近的毛囊，而非整个背部。病理检查显示，表皮中CD8+ T细胞浸润显著增加（每平方毫米约40,000个），黑色素细胞数量减少约80%。^[2]

实验室乌龙：那些被忽略的细节

有时，小黑鼠白毛并非病理性，而是实验操作或环境管理的“锅”，科研人需练仔细辨别：

遗传背景污染

C57BL/6小鼠在长期繁育中可能出现“腹白毛”等遗传漂变，该品系腹白毛发生率较低，可能与同胞兄妹配种不当有关。

化学物质暴露

若近期更换过笼具消毒剂，或实验中接触过莫诺苯宗等脱色剂，可能导致局部毛色变白。这类情况通常伴随皮肤刺激（如红斑、脱屑），需立即停用可疑物质，用生理盐水冲洗皮肤。

应急指南：当小黑鼠变白了该怎么办？

发现小鼠白毛后，可按以下步骤排查处理，既避免实验数据偏差，也给“毛孩子”一个健康保障：

1. 三步鉴别诊断法

2. 处理方案

• 若为实验目的的基因编辑模型，可继续观察；若为意外突变，建议隔离或淘汰以保证种群纯净。

• 优化环境——保持12h光暗周期（避免夜间光照）、降低饲养密度、添加避难所。

• 如确认是由于疾病导致的毛色变化，应进行隔离，并对笼具彻底消毒

• 作为科研人，我们不仅要关注实验数据，更要读懂这些“毛孩子”的身体语言——毕竟，一只毛色光亮、活泼好动的小鼠，才是高质量实验的“最佳拍档”。下次再遇到“白发”小黑鼠，不妨按本文指南一步步排查，让你的实验远离毛色陷阱。

参考文献

[1]  Shen X, et al. Chronic stress induces fur color change in C57BL/6 mice. Acta Physiologica Sinica, 2020, 72(2): 139-147.

[2]  Cell Regen. 2022 Oct 2;11(1):31.