肥胖症已成为全球性公共卫生危机。据世界卫生组织(WHO) 2023年报告，全球肥胖人口已超过10亿，且肥胖相关并发症（如2型糖尿病、心血管疾病和肌肉衰减症）正导致医疗负担急剧攀升。传统减重手段，包括饮食控制、运动和代谢手术，存在依从性低、复发率高以及部分患者肌肉流失等问题。因此，开发兼具减脂与增肌功能的新型药物成为当务之急。

然而，肥胖新药研发面临两大核心瓶颈：首先，临床转化率低——传统肥胖小鼠模型无法准确模拟人类靶点互作机制，导致GLP-1R等药物在临床前数据失真；其次，肌肉代谢评估缺失——常规模型缺乏人源化肌肉合成通路（如ActRIIB/MSTN），无法量化药物对肌肉流失的影响。这些挑战凸显了对更精准临床前模型的需求。

针对此，集萃药康构建了一系列人源化小鼠品系，聚焦于减重相关靶点（如GLP-1R、GIPR、GCGR）和增肌相关靶点（如ACVR1C、INHBE、MSTN）。这些品系旨在赋能肥胖疾病减重增肌药物的临床前研究，提供更可靠的预测平台。下表详细列出了当前可用的减重增肌靶点人源化品系及其状态：

案例分享：GLP-1R靶点人源化模型药效测试

为验证GLP-1R人源化模型的实用性，集萃药康设计了多套药效测试方案。这些测试旨在评估药物对摄食量和体重的影响，从而模拟人类靶点响应机制。

药效测试方案1：

图1. Orforglipron在B6-hGLP-1R小鼠的作用效果

结果展示：

Orforglipron小分子GLP-1R激动剂呈剂量依赖性抑制hGLP-1R小鼠摄食量，表明hGLP-1R小鼠脑部可响应药物对于饮食的控制信号。

图2. Orforglipron在B6-hGLP-1R小鼠的作用效果

C57BL/6J小鼠（每组7只，雄性，8~9周龄）和B6-hGLP-1R小鼠（每组7只，雄性，8~9周龄）。数据以均数±标准误表示。

药效测试方案2：

图3. Orforglipron在高脂饮食诱导的B6-hGLP-1R小鼠中药效研究

结果展示：

在饮食诱导肥胖（DIO）B6-hGLP-1R模型中，Orforglipron体现出明显抑制小鼠体重增长以及减重效果。

图4. Orforglipron在高脂饮食诱导的B6-hGLP-1R小鼠中药效研究

C57BL/6J小鼠（n=7，雄性）和B6-hGLP-1R小鼠（每组7只，雄性）。数据以均数±标准误表示。

案例分享：ACVR1C靶点人源化模型验证及药效测试

ACVR1C（ALK7）作为增肌相关靶点，其模型验证对于评估药物对肌肉合成的影响至关重要。集萃药康通过表达验证和药效测试，证明了该模型的可靠性。

表达验证数据：

图5. B6-hACVR1C小鼠中人源ACVR1C表达的检测分析

人源 ACVRIC 在 B6-hACVR1C 小鼠白色脂肪组织、棕色脂肪组织和附睾白色脂肪组织中成功表达，而鼠源Acvr1c不表达。C57BL/6J作为对照(n=6，雌，6-8周)B6-hACVR1CKI/KI(n=6，3雌，3雄，6-8周)。

药效测试方案1：

图6. ALK7-siRNA在B6-hACVR1C小鼠中的基因敲低效率研究

在B6-hACVR1C小鼠模型中，siRNA单次给药14天后的终末时间点检测敲低效率。实验使用B6-hACVR1C KI/KI基因型小鼠（每组7-8只，雄性）。数据以平均值±标准误（mean ± SEM）形式呈现。

结果展示：

Fig7. ALK7-siRNA在B6-hACVR1C小鼠中的基因敲低效率研究

在B6-hACVR1C小鼠模型中，siRNA单次给药14天后的终末时间点检测敲低效率。实验使用B6-hACVR1C KI/KI基因型小鼠（每组7-8只，雄性）。数据以平均值±标准误（mean ± SEM）形式呈现。

药效测试方案2（Ongoing）：

图8. ALK7-siRNA与TZP联合在高脂饮食诱导的B6-hACVR1C小鼠模型中药效评价

结果展示：

对ACVR1C小鼠进行HFD饮食诱导，人源化小鼠同野生B6小鼠在相同饮食条件下，体重增长率无明显差异，说明在改造之后人的ACVR1C依然可以在小鼠体内发挥正常的功能。后续将在此肥胖的ACVR1C小鼠上进行siRNA和替尔泊肽联合治疗，会关注体脂、肌肉以及肝脂堆积等指标变化。

图9. B6-hACVR1C小鼠在高脂饮食诱导期间的体重变化

总结

随着GLP-1类药物在临床减重领域暴露出的肌肉流失副作用，开发同时靶向脂肪分解与肌肉合成的下一代疗法已成为刚性需求。人源化小鼠模型凭借其对人类靶点通路的精准模拟，正从“疾病建模工具”升级为“临床疗效预测中枢”。集萃药康拥有丰富的靶点人源化品系（如表1所示），这些模型在GLP-1R和ACVR1C等案例中已验证其有效性，能够赋能肥胖疾病减重增肌药物的临床前研究，推动更安全、高效的新药开发。