当你穿着无菌服走进动物房，接过技术员递来的小鼠笼盒时，是否曾下意识地检查性别标识？

在神经科学实验室，这个动作或许是多余的——超过70%的hAPOE4小鼠都是雄性。而在斜对面的肿瘤研究室，NCG小鼠的笼子上却大多贴着 "♀" 标签。这种泾渭分明的性别选择，不是随机巧合，而是延续数十年的科研传统。

基于集萃药康数据的小鼠性别使用倾向性研究

（统计周期：2025.01.01-2025.08.06）

历史惯性：从临床到基础的性别偏见

1990年代以前，美国FDA推荐可能怀孕的几乎所有女性都应排除在早期临床试验之外，理由是 "保护胎儿安全"^[1]。原本是为保障女性权益而制定的政策，却因实施导致的数据缺失的漏洞，造成医疗领域对女性群体用药影响的系统性认知盲区。

同时，这种临床研究的性别排除政策，也像多米诺骨牌一样传导到动物实验领域。当研究者们习惯了在论文中写 "雄性C57BL/6小鼠"，这个表述逐渐从 "选择" 变成了 "默认"。直到2014年，仍有80%的神经科学研究仅使用雄性动物^[7]，而这一切的根源，竟能追溯到那个保护女性的善意政策。

插图：Kasia Bojanowsk

认知误区："雌性更不稳定" 的迷思

"雌性小鼠有发情周期，数据波动大"——这个实验室里的 "常识"，其实是个流传已久的神话。加州大学团队在《Neuroscience and Biobehavioral Reviews》发表了一项里程碑式的研究^[2]，分析了293篇论文中的9932项实验数据后发现：在未控制发情周期的情况下，雌性小鼠的实验结果稳定性与雄性无显著差异；在核心生理指标上，雄鼠反而表现出更大的波动：激素测量、代谢相关性状和形态的变异系数（CV）要高得多（图1）。更颠覆认知的是，这项研究还发现：群体饲养会使雌雄小鼠的变异性共同增加，这意味着环境因素对数据稳定性的影响，远大于雌性的生理周期。

图1. 雄鼠偏向性状多于雌鼠^[6]

此外，另一项对C57BL/6小鼠进行行为测试的研究观察到^[3]：雌鼠在黑暗期表现出系统性活动优势；与黑暗期相反，光照期小鼠进出避难所频次、单次停留时长等参数均无性别差异，提示光照条件对行为的影响强于性别因素（图2）。

图2. C57BL/6小鼠60小时自发行为活动的

代表性图表[3]

现实考量：被忽视的性别差异有多重要？

雄性小鼠的攻击性确实带来了实际挑战。在群体饲养时，雄性C57BL/6小鼠会因领地争夺造成伤口感染，不得不单独笼养，这使饲养成本增加40%。相比之下，雌性小鼠可以5只同笼，成为需要长时间饲养小鼠的实验中的首选性别：例如肿瘤模型发病机制或药效研究。

正是这种成本差异，进一步操纵了隐性的性别选择：神经科学偏爱雄性（短期行为实验），肿瘤学偏爱雌性（长期移植模型）；而这种分野与研究本身的科学需求无关。

尽管如此，小鼠性别间那看似微小的差异背后，可能藏着破解疾病的关键机制。

2024年《Physiology & Behavior》的研究揭示了一个惊人发现^[3]：雄性和雌性小鼠的神经元对相同刺激会产生截然不同的反应。雌性神经元对凋亡信号更敏感，而雄性神经元更容易受到氧化应激损伤。更重要的是，这种差异不依赖性激素，而与性染色体直接相关。

NIH政策十年：理想与现实的鸿沟

2014年，美国国立卫生研究院（NIH）曾发布一项具有里程碑意义的政策变革，旨在解决临床前研究中长期存在的性别偏见问题^[4]。这一政策的核心是要求所有NIH资助的研究项目必须在细胞和动物模型中平衡雌雄性别设计，除非有严格的科学依据证明性别无关。

10年后的2024，政策实施现状呈现理想与现实的双重图景。尽管顶刊稿件性别报告率从24%升至68%，但深层次问题依然存在：在癌症恶病质模型中，76%论文仍仅使用雄鼠，且50%细胞实验未说明来源动物性别^[5]。改善科研动物性别比例的道路依然漫长。

结语

当我们在动物房选择小鼠性别时，本质上是在选择科学发现的范围。从1993年临床研究要求纳入女性，到2014年动物实验性别平衡政策，科学正在纠正一个持续数十年的偏见。

下次购买小鼠时，不妨考虑选择一笼异性个体；对于因繁育权保护等合理原因的单性别供应，也可通过跨实验室合作、数据共享等方式弥补性别视角的缺失。毕竟，好的科学，从来都经得起性别差异的检验。

参考资料：

[1] https://www.aamc.org/news/why-we-know-so-little-about-women-s-health

[2] Neuroscience & Biobehavioral Reviews, Volume 40, 2014, Pages 1-5, ISSN 0149-7634.

[3] Physiology & Behavior 283, 2024, 114595, ISSN 0031-9384.

[4] Nature 509, 282–283 (2014).

[5] Dis Model Mech (2024) 17 (3): dmm050759.

[6] Curr Opin Behav Sci, 2018 Aug 2;23:143–149.

[7] https://news.sciencenet.cn/sbhtmlnews/2014/5/287575.shtm