2025年8月，华东师范大学、尧唐生物与上海交通大学等多个科研团队在《Nature Biomedical Engineering》上发表了一项重要研究，题为《In vivo genome editing of human haematopoietic stem cells for treatment of blood disorders using mRNA delivery》。该研究直面血液疾病治疗中的长期难题：如何绕过传统疗法中繁琐且高毒性的步骤——如造血干细胞的采集、体外改造以及化疗预处理，从而实现更安全、更便捷的基因治疗。

该研究团队自主的新型脂质纳米颗粒（LNP）通过单次或多次静脉注射，能够将碱基编辑器mRNA高效递送至体内造血干细胞（HSC），完成关键基因的精准编辑，并显著激活胎儿血红蛋白的表达。这一突破展示了体内基因编辑疗法针对包括β-地中海贫血（β-地贫）和镰状细胞贫血（SCD）在内的单基因遗传疾病实现“无需预处理、免移植”的治疗新策略。

NCG-X：体内HSC基因编辑的黄金平台

本研究的一大亮点，是借助NCG-X品系，验证LNP递送mRNA对在体人源造血干/祖细胞（HSPC）进行高效、精准碱基编辑的可行性。NCG-X品系具有多项显著优势，并在实验中发挥了关键作用：

首先，NCG-X小鼠能够真实模拟人体血液微环境。研究人员将来自健康供者或β-地中海贫血患者的CD34⁺HSPC移植至免疫缺陷型NCG-X小鼠体内，成功构建人源化血液病模型。该品系支持人源细胞的长期存活与分化，尤其是支持骨髓中人源红细胞重建，为检验基因编辑效果与安全性验证提供了理想平台。

其次，HSC-NCG-X模型实现了对基因编辑效率及多系造血重建能力的精准评估。通过静脉注射未经抗体偶联的LNP-ABE8e/sgRNA纳米颗粒，团队成功靶向骨髓中的HSPC，实现对HBG基因启动子的高效编辑（T→C），并诱导胎儿血红蛋白（HbF）强烈表达。实验结果显示，16周后小鼠骨髓及外周血的人源细胞嵌合率保持稳定，淋巴、髓系及红系等多系造血功能未受影响，充分证明该策略在高效编辑的同时不影响造血安全性。

此外，利用HSC-NCG-X品系还实现了长期疗效与安全性的同步验证。编辑后的细胞不仅长期稳定嵌合并保持多系分化能力，还表现出红细胞表型的改善，如HbF水平上升和红细胞脱核率提升。动物实验进一步显示，该LNP系统凭借其骨髓定向递送能力，几乎未出现脱靶效应，仅引发轻度、可逆且无累积的炎症反应，未检测到抗体产生，整体安全性极高。

图1. LNP-ABE8e-HBG可在植入β-地中海贫血患者hCD34+细胞的NCG-X小鼠体内实现造血干细胞和祖细胞的治疗性碱基编辑

NCG-X的关键角色：从体内功能验证到临床前桥梁

NCG-X小鼠凭借其独特的重度免疫缺陷背景，骨髓微环境重塑，成为评估在体基因编辑治疗策略的核心模型工具。该品系在NCG小鼠上引入了c-kit基因点突变，导致小鼠自身造血干细胞发育缺陷，红系生成能力降低。因此，NCG-X小鼠在接受人源造血干细胞（huHSC）移植时，无需进行清髓预处理，即可支持HSC定植到骨髓，并维持骨髓中高水平的人源红系重建。这一特性使NCG-X成为一个免清髓预处理的人源化模型，显著提高了实验便捷性和可靠性。该研究中NCG-X小鼠有效衔接体外与体内实验，系统性地展示了经LNP-mRNA编辑后的人源HSC在维持高效编辑效率的同时，还具备长期多谱系造血重建能力，更在多轮全身给药实验中系统验证了LNP-mRNA制剂的安全性及长期有效性。NCG-X模型可实时监测编辑后细胞在体内的动态变化与多系分化行为，全面支撑临床转化所需的功能性和安全性证据，为后续人体试验提供了扎实的临床前依据。

总结

综上，LNP递送系统体内基因编辑，无需复杂预处理，无需干细胞移植，为β-地中海贫血、镰状细胞病等疾病的“一步治愈”带来崭新希望。除治疗用途外，该系统还可直接编辑骨髓中的HSC、免疫细胞及其他血液细胞谱系，无需构建转基因动物，为基因功能研究提供高效手段。NCG-X品系为遗传性血液病基因治疗领域提供了高质量体内模型，助力LNP-mRNA体内编辑技术的临床转化进程。NCG-X正在助力实现更安全、更普惠的CGT（细胞与基因治疗） 愿景，赋能相关研究惠及更多人群。

参考文献：

https://www.nature.com/articles/s41551-025-01480-y