癌症恶病质不是单纯"营养不足"，多维模型如何真正评价抗恶病质新药

在肿瘤治疗不断取得突破的今天，延长患者生存已经不再是唯一目标。如何维持患者的体能、营养状态和治疗耐受性，正成为影响抗肿瘤治疗结局的重要因素。

其中，癌症恶病质（Cancer Cachexia，CC）是晚期肿瘤患者常见的并发症，可影响多达 80% 的晚期恶性肿瘤患者，其特征除了体重下降，还包括进行性骨骼肌萎缩、脂肪组织减少、食欲减退及整体机能衰退，显著降低生活质量并削弱抗肿瘤治疗耐受性。

恶病质并非单纯"营养不足"，而是肿瘤负荷、系统性代谢紊乱、食欲变化及治疗相关毒性等多因素共同作用的结果。因此，评估一款候选药物是否真正改善疾病状态，不能仅凭单一终点；体重恢复、肌肉保护、脂肪消耗、进食量及肌肉功能等多个维度，均需通过能够充分模拟疾病表型的动物模型进行系统验证。

为满足不同机制和研发阶段的评价需求，药康生物已建立多类型癌症恶病质动物模型，涵盖人源肿瘤异种荷瘤模型（如 HT-1080、DV-90）、同源肿瘤模型（如 C26、Renca）、GDF15 机制相关模型（如改造的hGDF15高表达 MC38、CT26）以及化疗相关恶病质模型（如 Cisplatin+PC-3）。这些模型可从体重、体成分、摄食及功能等不同维度支持恶病质药物的临床前评价。

Ponsegromab 案例：多维终点呈现抗恶病质药效

GDF15 是当前癌症恶病质研究中备受关注的干预靶点之一。其中，一项以 Ponsegromab 为代表的研究进一步展示了恶病质模型在药效评价中的应用价值。在药康生物建立的 CB17-SCID 小鼠 HT-1080 异种移植瘤模型中，荷瘤动物可以出现与癌症恶病质相关的一系列典型变化，包括进行性体重下降、食物摄入减少、脂肪和去脂体重降低以及抓力下降。

1. 从持续消耗到体重恢复

结果显示，IgG 对照荷瘤动物在研究期间持续出现明显的去瘤体重下降，整体降幅约为 5%～22%。相比之下，Ponsegromab 治疗后动物体重快速恢复，并在随后实验过程中维持在接近非荷瘤对照组的水平；数据显示（图1），治疗动物的去瘤体重最高恢复至约 8% 的增重水平，终点仍维持在分组时基线以上。

这意味着，该模型不仅能够诱导稳定的恶病质体重表型，还能够动态响应有效的抗恶病质干预。

（图1：Ponsegromab 改善 HT-1080 荷瘤小鼠恶病质相关体重表型）

2. 不只是"长胖"：脂肪和去脂体重同步改善

癌症恶病质与单纯饥饿或一般性体重下降的重要区别之一，是伴随着明显的组织消耗。因此，仅观察整体体重并不足以评价药物价值。在 HT-1080 模型中进一步进行体成分分析后发现，与 IgG 对照组（图2，G2组）相比，Ponsegromab 治疗组（图2，G3组）的脂肪量（Fat mass）、去脂体重（Lean mass）以及脂肪比例（Fat ratio %）均显著增加。

这说明治疗带来的体重改善并非单纯由某一种组织成分变化驱动，而是能够同时覆盖恶病质研究中高度关注的脂肪储备与去脂体重保护。对于恶病质候选药物而言，这类多维指标评价往往比单纯记录体重变化更具有解释力。

（图2：Ponsegromab 改善 HT-1080 荷瘤小鼠体成分）

3. 食欲恢复与功能恢复

食欲下降和摄食不足也是癌症恶病质的重要表型。研究显示，与 IgG 对照组（图3，G2组）相比，Ponsegromab 治疗组（图3，G3组）小鼠的累积食物摄入量显著增加。这使研究者能够同时观察药物是否改善体重、是否改善身体组成，以及是否伴随摄食行为恢复。通过这些指标的组合，可以进一步判断候选药物究竟只是改变某一单独参数，还是对恶病质整体表型产生更加系统性的改善。

恶病质患者真正受到影响的，并不仅仅是体重数字。随着骨骼肌持续消耗，患者往往出现明显的体力下降。因此，对于恶病质药物而言，肌肉功能能否改善同样具有重要意义。在 HT-1080 模型中，IgG 对照（图3，G2组）荷瘤小鼠的肢体抓力明显下降；而经过 Ponsegromab 治疗后（图3，G3组），动物的抓力得到恢复，达到与非荷瘤对照动物相近的水平。

由此形成了一个更加完整的评价闭环：去瘤体重、脂肪量、去脂体重、摄食量与抓力。也就是说，药效评价从单一的"体重指标"，进一步延伸到了组织组成与机体功能层面。

（图3：Ponsegromab 改善 HT-1080 荷瘤小鼠食物摄入与肢体抓力）

从一个模型走向模型组合

癌症恶病质具有明显的疾病异质性。不同肿瘤类型、不同治疗方案以及不同分子机制所产生的恶病质表型并不完全相同。因此，仅依赖一个模型，很难覆盖候选药物在不同临床场景中的潜在作用。基于这一特点，药康生物进一步布局了多种癌症恶病质模型。

化疗诱导或加重型恶病质：PC-3 与 Cisplatin

对于接受化疗的肿瘤患者而言，体重下降可能同时受到肿瘤本身和抗肿瘤治疗的影响。在 NCG 小鼠 PC-3 异种荷瘤模型经 Cisplatin治疗处理后，动物表现出明显的体重下降，并伴随生存期缩短。该模型因此可以作为化疗诱导或化疗加重型恶病质研究的可选方案（图4）。

（图4：Cisplatin 处理 PC-3 荷瘤 NCG 小鼠恶病质模型表型）

DV-90 荷瘤 NCG 小鼠

在 DV-90 荷瘤 NCG 小鼠模型中（图5，G1组），与非荷瘤 NCG 小鼠相比，荷瘤动物表现出明显的体重下降，同时脂肪量和去脂体重绝对量均降低。这一模型可以将整体体重变化进一步拆解到身体组成层面，为评价以肌肉保护、脂肪代谢或系统性代谢改善为作用方向的候选药物提供更多维度的终点。

（图5：DV-90 荷瘤 NCG 小鼠恶病质相关体重及体成分变化）

免疫完整背景：C26 荷瘤 BALB/c 小鼠

除了免疫缺陷小鼠中的异种移植模型，恶病质药物研发还可能需要完整免疫系统背景下的研究场景。在经典的 C26-BALB/c 同源荷瘤模型中，与非荷瘤 BALB/c 小鼠相比，C26荷瘤动物出现体重降低，同时摄食量下降（图6）。由于采用同源肿瘤和免疫完整小鼠，这类模型可以作为免疫系统参与恶病质发生发展研究以及相关联合治疗评价的重要补充。

（图6：C26 荷瘤 BALB/c 小鼠恶病质模型表型）

机制导向模型：MC38-mGDF15(KO)-hGDF15(Tg)

对于靶向特定恶病质机制的候选药物而言，仅仅具有恶病质表型还不够。更理想的策略，是进一步建立与目标通路直接关联的机制模型。在 MC38-mGDF15(KO)-hGDF15(Tg) 荷瘤 C57BL/6J 小鼠模型中，经改造的hGDF15高表达MC38 细胞形成肿瘤后，动物出现显著体重下降；血清和肿瘤样本中均检测到人源 GDF15 分泌水平显著增强（图7）。

该模型将分子靶点暴露与整体恶病质表型直接关联，尤其适用于针对 GDF15 相关机制候选药物的靶点验证、体内药效评价、剂量探索以及药效学标志物研究。

（图7：MC38-mGDF15(KO)-hGDF15(Tg) 同源恶病质模型表型及人源 GDF15 水平）

多模型平台支持分层评价

癌症恶病质并不是一种单一机制驱动的疾病。因此，更具有转化价值的临床前研究策略，往往不是寻找一个所谓"通用模型"，而是根据候选药物的作用机制和未来临床定位，选择不同模型形成组合。

HT-1080、DV-90 与 PC-3 可用于免疫缺陷小鼠中的人源肿瘤异种移植研究；C26 与 Renca 可用于免疫完整背景下的同源恶病质研究；MC38、CT26细胞 GDF15 改造模型可进一步聚焦 GDF15 相关疾病机制；Cisplatin 与 PC-3 的组合则将化疗副反应引入模型，用于模拟抗肿瘤治疗背景下更加复杂的恶病质状态。由此可以根据候选药物的研发阶段，逐步建立表型模型、机制模型与特定治疗背景模型相衔接的评价体系。

（表1：药康生物关于癌症恶病质模型部分资源汇总）