GLP-1 减重却掉肌肉，INHBE siRNA 如何补上减脂保肌这块短板？

减脂保肌：siINHBE 单用重塑体成分，联用司美格鲁肽体重降幅达 25%

当下，肥胖及代谢综合征的干预理念正在从体重数值下降转向选择性减脂、保留肌肉、优化整体体成分的精准代谢干预。INHBE 隶属 TGF-β 超家族，是特异性表达于肝脏的关键肝因子：其编码的 Activin E 蛋白释放入血、作用于脂肪组织并抑制脂解，是肝脏—脂肪跨器官通讯的核心调控节点[1][2]。大规模人类遗传学研究证实，INHBE 功能缺失变异人群腹部肥胖风险更低、脂肪分布更为有利，2 型糖尿病发病风险亦显著下降[3][4]；临床阶段，INHBE siRNA 单药即可降低内脏脂肪并维持瘦组织稳定，与 GLP-1 类药物联用展现协同增效[5]。凭借扎实的人类遗传学证据与独特的外周减脂机制，INHBE 已成为下一代精准减脂小核酸药物的核心研发方向。

图1. INHBE/Activin E 通路机制图[1]：肝脏分泌 INHBE (Activin E)，经脂肪细胞表面 ALK7 受体抑制脂肪组织脂解（外周减脂、不依赖中枢食欲干预）

我们依托药康生物自主构建的 B6-hINHBE 人源化小鼠模型，用系统药效实验，得出 siINHBE 单药与联合用药的临床前数据。为系统评估 siINHBE 的单用药效及与司美格鲁肽的联用增益，实验设置 7 个组别，监测维度覆盖体重、摄食行为与体成分，是评价"精准减脂"的核心指标组合。

本实验中，siINHBE 单用展现减脂保肌、不抑食欲的差异化药效；与司美格鲁肽联用实现中枢+外周双重干预，减重减脂效果随 siINHBE 剂量递增而进一步增强，联用体重降幅最高约 25%。扎实的人类遗传学证据、成熟的 GalNAc 递送技术与本实验的体内药效实证相互支撑，共同夯实 INHBE 作为下一代精准减脂小核酸靶点的研发价值。以下分维度展开。

一、敲低效率：siINHBE 高效沉默肝组织 INHBE 表达

图2. siINHBE 单药显著降低肝组织 INHBE mRNA 表达水平：与 Vehicle 组（G1）相比，3 mg/kg（G2）与 9 mg/kg（G3）剂量组均极显著下降（***）

二、体重：siINHBE 单药显著抑制体重增长，联用剂量依赖性增效

图3. siINHBE 单用与联用对高脂饮食小鼠体重的影响：绝对体重（左）、体重变化率（右）

单药：实验终点 HFD 对照组（G2）体重升至约 56 g（较基线增长约 7%）；siINHBE 单药组（G3/G4）体重稳定在 48~51 g 区间，显著低于 G2，有效抑制高脂饮食诱导的体重增长。

联用：司美格鲁肽单药组（G5）实验终点较基线下降约 18%；叠加 siINHBE 后增益明显——G6（3 mg/kg 联用）下降约 21%，G7（9 mg/kg 联用）降幅最大、约 25%，体重水平接近普通饲料对照组（G1）。

剂量效应：联用方案中 siINHBE 剂量越高，减重效果越强，呈现清晰的剂量依赖性。

三、摄食：siINHBE 单药减重不走食欲抑制路线，印证外周减脂机制

图4. 各给药组每日摄食量（左）与累积摄食量（右）

siINHBE 单药组（G3/G4）每日摄食量仅较 HFD 对照组（G2）小幅下降（约 1.5~3 g），但其体重改善幅度显著，暗示减重并非源于食欲抑制，而与其解除脂肪脂解抑制、促进脂质动员的外周机制一致。含司美格鲁肽组（G5/G6/G7）在给药前 10 天摄食量显著下降（可低至 0.5~1 g/天），随后逐步回升；实验终点累积摄食量以 G7 最小（约 55 g），联合组对摄食与体重的双重管控最优。该结果与 INHBE"肝脏—脂肪外周通路、不依赖中枢食欲干预"的作用机制相互印证。

四、体成分：单用时减脂保肌，联用进一步减少脂肪

图5. 各给药组体成分检测：脂肪质量、脂肪率、瘦体重、瘦体重率

脂肪维度：高脂造模使 G2 脂肪质量与脂肪率较普通饲料组 G1 显著升高；所有给药组（G3~G7）脂肪质量、脂肪率均较 G2 显著下降，其中 siINHBE 单药组（G3/G4）达 p<0.0001，联用组（G7）脂肪率下降水平为 p<0.001；从数据看，联用时脂肪质量数值更低。

瘦体重维度：siINHBE 单药组瘦体重较 G2 组有上升趋势，瘦体重率较 G2 显著升高，减脂同时瘦组织不丢反增，是减脂保肌最直接的体内实证；司美格鲁肽单药组与两个联用组（G5/G6/G7）之间瘦体重无统计学差异，但其瘦体重率仍较 G5 显著升高（G7，p<0.001）。所有给药组瘦体重率均较 G2 显著升高，体成分整体向低脂肪占比、高瘦体占比的方向重塑。

五、单用 vs 联用

siINHBE 单用——差异化外周减脂保肌路线。不依赖摄食抑制，即可显著抑制高脂饮食诱导的体重增长，脂肪质量大幅削减（p<0.0001），瘦体重不降反升（G4 达 p<0.0001）。对追求减脂不减肌、关注肌肉健康的代谢干预方向而言，这是与 GLP-1 中枢抑食欲路线机制互补的差异化价值。

siINHBE × 司美格鲁肽联用——中枢控摄入 + 外周重编程脂代谢双重干预。在司美格鲁肽基础上叠加 siINHBE，体重降幅由约 18% 提升至约 21%/25%（剂量依赖），脂肪削减进一步加深（图示联用组脂肪质量数值最小），瘦体重率显著改善（p<0.001）。这一结果与 INHBE siRNA 临床阶段与 GLP-1 类药物联用协同增效的研发思路相呼应，在临床前层面验证了同类联用策略的可行性与增益空间。

六、平台价值：人源化 INHBE 小鼠 + 一站式药效评价

临床前药效评价是小核酸药物研发转化的关键环节，适配的人源化动物模型可有效解决种属差异问题。药康生物 B6-hINHBE 人源化小鼠模型（CRISPR/Cas9 替换人源 INHBE 基因）完美适配 GalNAc-siRNA 的靶点沉默、药效学及体成分评价体系。当前全球 INHBE siRNA 赛道热度持续攀升，多家企业管线陆续进入临床阶段，高质量临床前模型与全套药效评价平台，是快速验证分子活性、支撑 IND 申报、降低临床转化风险的重要基石。

数据来源：智慧芽

参考文献

[1] Zheng S, et al. Hepatic Activin E mediates liver-adipose inter-organ communication, suppressing adipose lipolysis in response to elevated serum fatty acids. Nat Commun,2023,14(1):6424.

[2] Pellegrinelli V, et al. Activin E is a liver-derived regulator of adipose tissue metabolism. JCI Insight, 2023,8(12):e164891.

[3] Deaton A.M., et al. Rare loss of function variants in the hepatokine gene INHBE protect from abdominal obesity. Nat Commun, 2022,13(1):4319.

[4] Akbari P, et al. Multiancestry exome sequencing reveals INHBE mutations associated with favorable fat distribution and protection from diabetes. Nat Commun,2022,13(1):4844.

[5] Arrowhead Pharmaceuticals, Inc. Arrowhead Pharmaceuticals Presents New Clinical Data on RNAi-based Obesity and MASH Candidate ARO-INHBE at EASL 2026 [EB/OL].

作者：姜曼　审核：康路路