T细胞衔接器（T-Cell Engager，TCE）是一类基于双特异性抗体结构的肿瘤免疫治疗分子，通过双功能衔接实现桥接作用：一端特异性结合肿瘤细胞表面靶抗原，另一端结合T细胞表面CD3分子并激活T细胞，从而引导免疫系统对肿瘤细胞进行定向杀伤。

TCE的研发遵循“血液瘤验证机制、实体瘤拓展适应症”的演进路径。2024年，靶向DLL3×CD3的塔拉妥单抗（Tarlatamab）获美国FDA加速批准，用于广泛期小细胞肺癌，并于2025年11月转为完全批准；2026年4月，百济神州的Tarlatamab（安泰适）在中国获批，适应症扩展至二线及以上治疗。实体瘤方向的研发亦在加速推进：安进与百济神州联合开发的STEAP1×CD3 TCE（Xaluritamig）采用“2+1”分子设计，2024年底进入III期临床，面向转移性去势抵抗性前列腺癌（mCRPC）。

TCE的作用机制已获充分验证，获批进程持续加速；然而，与血液肿瘤相比，实体瘤的疗效窗口与安全窗口更为狭窄，这对非临床评价提出了更高要求。研究模型的合理选择、靶抗原密度的量化以及PBMC供体的筛选，均直接影响研究结论的可靠性。围绕上述关键问题，药康生物可提供系统的评价服务与解决方案。

根据研究周期、研究目的与作用机制选择模型

药康生物已建立覆盖huPBMC-NCG、huPBMC-NCG-MHC-dKO、huHSC及hCD3人源化小鼠的四类TCE体内评价模型，可根据药物作用机制、研究周期及免疫背景需求选择适配体系。其中，huPBMC-NCG模型以人源T细胞重建为主，适用于较短周期的TCE药效验证；huPBMC-NCG-MHC-dKO模型通过敲除小鼠MHCⅠ类及Ⅱ类分子，延缓移植物抗宿主病（GvHD）的发生，从而延长药效观察窗口；huHSC模型通过移植人CD34⁺造血干细胞实现多谱系人源免疫细胞重建，适用于较长周期及不同免疫细胞参与的研究；hCD3人源化小鼠保留小鼠完整的免疫系统，可联合肿瘤抗原人源化同系细胞模型，支持TCE药效、免疫机制及联合治疗评价。模型分类见图1。

图1. TCE药效评估模型分类

（内嵌图片引用自De La Rochere P et al. Trends Immunol., 2018.）

抗原密度检测至关重要：密度差异显著影响药效

TCE的杀伤效率本质上取决于T细胞与肿瘤细胞之间的桥接效率，而桥接效率直接受靶抗原密度的影响。因此，在TCE药效评价中，量化靶抗原密度应作为首要环节，而非简单依据“靶点阳性”推断药效。抗原密度数据亦有助于解释弱疗效与阴性结果，并为治疗窗评估提供依据——在高表达的肿瘤组织与低表达的正常组织之间界定安全边界。

药康生物已完成多个热门靶点在不同细胞系中的表达量数据收集，并可依托流式细胞术平台定量表征各细胞系的抗原密度（抗体结合位点数，ABS）。

案例分析：

药康对一系列前列腺癌细胞系的STEAP1表达水平进行了定量检测（图2）。结果表明，在STEAP1高表达细胞系FGC皮下接种的huPBMC-NCG-MHC-dKO小鼠模型中，Xaluritamig单次给予0.1 mg/kg即可显著抑制肿瘤生长，并使肿瘤达到完全消退（tumor-free）状态（图3，上）；而在STEAP1低表达细胞系22Rv1建立的同一模型中，需以1 mg/kg的剂量给药4次，方可获得较为明显的肿瘤生长抑制作用（图3，下）。

图2. 前列腺癌细胞系的STEAP1表达（ABS：抗体结合位点数，antibody-binding sites）

图3. STEAP1 高表达细胞系 FGC（上）与 STEAP1 低表达细胞系 22Rv1（下）在 huPBMC-NCG-MHC-dKO 小鼠皮下肿瘤模型中的 Xaluritamig 药效评价（左：肿瘤生长曲线；右：体重变化）

将PBMC供体纳入体内实验前的评价考量

在开展药效试验前，基于huPBMC的体内模型需先行完成供体（donor）筛选：在荷瘤小鼠中平行测试多个供体，以已知阳性药物锁定响应稳定、免疫重建达标的供体后，再进入正式药效实验；同时，应将免疫重建质控指标及GvHD窗口纳入方案设计。

应优先挑选与研究窗口最适配、背景本底反应可控的供体。必要时开展多供体验证，以检验实验结果的稳健性，避免因个别供体的特殊反应而得出片面结论。对于联合治疗研究，还应设置单药组与联合用药组的平行对照，以区分供体间的生物学异质性与联合治疗的特异性增效效应。

案例分析：

在 huPBMC-NCG 小鼠皮下移植 NCI-H69 细胞模型中评价 Tarlatamab（AMG 757）的药效时，其他试验条件保持一致，仅更换 PBMC 供体即可观察到抑瘤效果的显著差异：Donor 2 来源模型的抑瘤效果显著优于 Donor 1 来源模型（图 4），而 Donor 1 来源模型的外周血免疫重建水平低于 Donor 2（图 5）。上述结果提示，免疫重建水平与药效评价结果密切相关。

图4. 不同PBMC供体的体内药效试验肿瘤体积变化

图5. Donor 1 与 Donor 2 外周血免疫重建水平对比（流式绝对计数）

TCE的体内药效不仅取决于分子自身特性，还受供体T细胞组成、功能状态及体内免疫重建情况的影响。相同PBMC接种量并不等同于相同的有效免疫条件，因此，供体筛选应综合各供体的未用药对照及免疫重建数据，并通过多供体验证检验药效结论的稳健性。

药康已建立成熟的供体筛选流程，并储备200余例PBMC供体资源库，可在非荷瘤及荷瘤模型条件下开展系统性筛选；同时，结合外周血中人源细胞比例与绝对数量，对人源免疫细胞的重建情况进行全面评价。

覆盖TCE研发关键环节的一站式服务

药康生物提供覆盖药物发现、体外药理、体内药效及安全性评价的一站式TCE临床前服务，并积累了丰富的项目经验（图6）。可根据靶点特征、分子形式及研发阶段，灵活组合评价方案，为候选分子筛选、药效验证与临床前方案优化提供全方位支持（图7）。

图6. TCE阳性药验证模型

图7. TCE研发的临床前服务项目