做疫苗、肿瘤免疫或自免药物研发，你一定绕不开一个高频工具——免疫重建小鼠（HIS）是绕不开的临床前评价工具。

但在痛点也随之而来实际选型时常常会遇到一些问题：究竟什么是免疫重建小鼠？它有哪些类型? 面对市面上五花八门的模型，又该如何选择？

近期，药康生物团队在《Vaccines》上发表了一篇综述，系统梳理了免疫重建小鼠的进化史，尤其聚焦于 NCG 品系及其衍生模型。这篇综述没有停留在简单评判“哪个模型最好”的简单结论上，而是把每个模型的设计逻辑、适用场景和优缺点局限性拆解的很透彻开来讲清楚了。

什么是免疫重建小鼠？

简单来说，免疫重建小鼠（Humanized Immune System Mouse，HIS 小鼠），就是把将人类免疫细胞（外周血 PBMC 或 CD34+ 造血干细胞）移植到严重免疫缺陷小鼠体内，让小鼠“长出“一套人免疫系统。

前提是小鼠自身的免疫系统不会排斥人类细胞——这就要求先通过基因改造拆掉鼠源免疫屏障。这条“减法“之路走了 60 年：

• 1966年：裸鼠（T细胞缺陷）诞生；
• 1983年：SCID小鼠（T、B细胞缺陷）；
• 1995年：NOD/SCID小鼠，进一步削弱先天免疫；
• 至今：在NOD背景上敲除 Prkdc 与 Il2rg，得到 T、B、NK三系全缺陷的NCG、NSG、NOG 三个“金标准”品系，人类细胞植入效率才得以大幅提升。

三大技术路线怎么挑？

按人源细胞植入方式，HIS小鼠分三类：

• Hu-PBMC/PBL 模型：——移植人外周血单核细胞（PBMC），重建快（2 周内人 CD45+ 细胞可达 20%–50%），以 CD3+ TT 细胞为主，但MHC错配驱动的 GVHD 会在4–6 周后爆发出现，窗口期较短，可叠加MHCI/II双敲除小鼠（NCG-MHC-dKO），窗口期能延长至8-12周。 GVHD，适合靶向T细胞相关的药物快速筛选及短期急性研究，例如T细胞衔接器（TCE）、in vivo CAR-T等短期急性研究。
• Hu-HSC 模型：——移植人 CD34+ 造血干细胞，重建谱系全面（T、B、NK、髓系均有），稳定期可持续 20 周以上。该模型的优势是、 GVHD发生率低，这得益于人低T细胞在小鼠体内发育所产生的宿主耐受。，但这也带来了局限性——T细胞受鼠源MHC驯化，导致其抗原特异性识别等功能受限，且整体重建周期较长(需需要数月)、T 细胞成熟受限，更适合中长期的药物机制（MoA）探索药效与安全性评价。
• Hu-BLT 模型：——联合移植人胎儿胸腺/肝组织和自体 HSC，提供人源胸腺微环境，支持 HLA 限制性 T 细胞与广谱 TCR，但依赖胎儿组织、操作复杂，多用于疫苗细胞免疫研究。然而，该模型构建技术复杂且依赖人胎儿组织带来的伦理问题存在伦理瓶颈，使其广泛应用受到极大阻碍。因此，
• 划重点：正是由于 BLT 模型的伦理与操作局限，在需要 HLA 限制性 T 细胞评价的场景中，HLA 人源化系列小鼠模型正成为更具可及性的替代方案——通过转基因表达人 HLA 分子，在规避伦理与操作瓶颈的同时，支持 HLA 限制性 T 细胞的发育与抗原呈递，更适合标准化、长期开展的疫苗免疫评价。

️一句话选型建议：要速度选 PBMC，要长期稳定选 HSC，要人源胸腺教育提供真实的人源抗原呈递环境——首选 HLA 人源化模型。

下一代模型：不只是容纳，还要养活和训练

传统 NCG 能支持人源淋巴系重建，但髓系细胞、NK 细胞、树突状细胞（DC）的重建始终不理想。根本原因是细胞因子种属特异性：小鼠的 GM-CSF、IL-3、IL-15 等因子无没法有效激活人源细胞上的受体。于是，NCG 二代模型的设计思路从“拆墙”转向了“补人源信号”。下面盘点几个有代表性的特色模型：

（各模型的谱系重建特征可参考综述图片1）

图1. 人免疫重建的代表性进阶模型

DC 增强：NCG-TF6 的“三合一”设计

DC 是疫苗评价的核心。FLT3L 是 DC 发育的关键因子。NCG-TF6（NCG-hIL6-mFlt3 KO-mTslp Tg）整合了三处改造：人 IL-6 转基因维持基质细胞活性；小鼠 Flt3 敲除消除内源竞争，为人源 DC 腾出生态位；小鼠 Tslp 过表达促进次级淋巴器官发育。

综述数据（图2）显示，HSC 移植后 18 周给予人 FLT3L，NCG-TF6 外周血中的人单核细胞、pDC、cDC 均显著扩增。这意味着它不仅能“养出”DC，还能在功能层面支持抗原呈递和 T 细胞激活，是 mRNA 疫苗、病毒载体疫苗等需要评估免疫原性的利器。

Figure 2. 重组人 FLT3L 治疗可增强移植人 HSC 的 NCG-TF6 小鼠体内人髓系细胞的重建

NK 细胞：IL-15 vs IL-2，怎么选？

常规HIS人源化小鼠（如传统的NCG小鼠移植HSC）体内里，人 NK 细胞比例极低（通常不足1%），几乎检测不到，这极大限制了NK相关药物的临床前评估。

• NCG-hIL15：在HSC移植背景下，敲 敲入人 IL-15能显著支持功能性人源NK细胞的发育与存活，同时保留T细胞的重建能力。，支持这种 T /和 NK 细胞的共重建的优势，适合需要同时评估 T 细胞和 NK 细胞效应的疗法（比如 ADCC 抗体、CAR-NK）。
• NCG-hIL2：该模型 则走另一条路：优先驱动 NK 细胞分化成熟，早期重建以NK细胞占主导，几乎没有T 细胞发育很少。对于ADC或单纯依赖ADCC机制的抗体药物而言，这个“偏科”设计反而成了优势——即能够在不产生T细胞介导的干扰或脱靶效应的前提下精准评估ADCC活性在没有 T 细胞干扰的条件下评估 ADCC 机制。综述数据（图3）显示，在曲妥珠单抗（Trastuzumab）耐药的 JIMT-1 模型中，HSC-NCG-hIL2 人源化小鼠能更好评估清晰区分 马吉妥昔单抗（Mmargetuximab，Fc段改造增强ADCC（增强 ADCC）和曲妥珠单抗（曲妥珠单抗（基础 ADCCTrastuzumab，基础ADCC）的疗效差异。

图3. 在携带 JIMT1 肿瘤的 huHSC-NCG-hIL2 小鼠中评估 ADCC 治疗药物

HLA人源化模型：破局“鼠源教育”

传统 Hu-HSC 模型中，人 T 细胞前体在小鼠胸腺发育，会被“教育”成只识别小鼠 MHC（H-2）提呈的抗原，对人源抗原反应迟钝，严重限制疫苗（尤其是多肽和病毒载体疫苗）的免疫原性评价。Hu-BLT 模型曾尝试植入人胎儿胸腺来解决，但技术复杂、存在伦理瓶颈，难以普及。HLA 人源化小鼠提供了更标准化的替代路径：通过转基因技术将人 HLA 分子（如 HLA-A\02:01、HLA-DRB1\04:05等）敲入小鼠基因组。

• 单 HLA 模型（如 HLA-A2 或 HLA-DR4）：分别支持 HLA-A2 限制性 CD8+ T 细胞发育（展现 CTL 反应），或 HLA-DR4 限制性 CD4+ T 细胞功能（促进抗体类别转换）。
• 双 HLA 模型（如 HLA-A2/DR1、DRAGA）：同时表达 I 类和 II 类 HLA，兼顾 CD8+ 细胞毒反应与 CD4+ 辅助性 T 细胞反应，产生更完整的体液和细胞免疫，适合全面评估疫苗免疫应答。

没有最好，只有最合适

免疫重建小鼠的进化逻辑其实很清晰：先做"减法"拆掉鼠源免疫屏障，再做"加法"补上人源免疫谱系。正如综述中所强调的，“没有任何单一模型能完全复现人类免疫系统”。因此，模型选择高度依赖于具体的实验场景，需要仔细权衡多个关键参数，包括重建水平、谱系多样性、免疫成熟度、实验成本和周期等每个模型都在某个维度上做了优化，代价往往出现在另一个维度。对于正在纠结“该用哪个模型”的研发人员，一个实用的判断框架是：先问你的药物依赖哪种免疫细胞先确认药物依赖哪种免疫细胞，再问这种细胞在这个该模型里能不能活能否存活、能否发挥功能不能干活、是否会会不会被小鼠背景干扰。

人源化小鼠的进化远未结束。展望未来，下一代模型将集成更复杂的特征，例如 HLA 匹配、人源基质与组织特异性微环境，以及精细调控的细胞因子表达系统。结合 CRISPR 基因编辑与合成生物学技术，我们将有望构建出高度定制化、能代表患者个体特征的“human immune avatars”。综述结尾提到，未来的方向是组合工程——把 HLA、细胞因子、SIRPα、基质因子等多个元件通过 CRISPR 精准整合，构建真正“人源化”的免疫微环境。在那一天到来之前，理解现有模型的边界，比追逐“最新品系”更有价值。