2023年9月14日，西湖大学徐和平课题组在Immunity杂志在线发表题为Retinoid X Receptor Gamma Dictates the Activation Threshold of Group 2 Innate Lymphoid Cells and Constrains Type 2 Inflammation in the Small Intestine[1]的研究成果。研究人员发现类视黄醇 x受体γ（RXRγ）决定了2型固有淋巴样细胞（group 2 innate lymphoid cell, ILC2）的应答阈值，进而调控2型炎症反应和过敏性疾病。集萃药康为该研究提供Rxrg^flox/flox, Rxrg–/–, Abcg1^flox/flox, Rara^flox/flox和Rxrg-P2A-NLStdtomato小鼠模型。

2型炎症参与抗寄生虫免疫和过敏性疾病，ILC2在其中有重要作用，但调节ILC2快速活化和应答的检查调控机制尚不明晰。

在本项研究中，为了揭示拮抗ILC2内提前编程的基因组转录快速应答机制，研究人员首先通过对不同细胞因子混合物刺激下的稳态小肠（small intestinal, SI）ILC2转录组动态进行分析，追踪了细胞转录状态的动态变化。发现Rxrg在SI ILC2s中高度表达，并在大剂量的警报素细胞因子的作用下迅速被抑制。敲除Rxrg不会影响ILC2的发育，但会显著促进警报素诱导的ILC2应答和组织炎症；在小鼠寄生虫感染模型中，RXRγ缺失使SI ILC2对寄生虫更加敏感，ILC2在感染后迅速响应抑制了寄生虫在小鼠体内的定植并加重了组织炎症。

对整合转录组以及RXRγ结合位点综合分析发现RXRγ直接调控的基因主要富集于细胞内脂质代谢和外排的通路。RXRγ可直接促进细胞内胆固醇外排过程相关基因Abcg1、Abca1的表达，来降低细胞内的脂质含量，抑制SI ILC2对二型炎症刺激的反应。同时，通过中性脂质染料标记、靶向脂质组学分析发现RXRγ缺失显著增加了包括胆固醇酯（CE）在内的中性脂的丰度。使用他汀类药物抑制HMG-CoA还原酶可逆转RXRγ缺失ILC2中中性脂的异常和RXRγ缺失ILC2在响应炎症时的过度反应。而RXRγ的表达阻止了ILC2对温和刺激（如低剂量的警报素细胞因子和机械性皮肤损伤诱导的肠道过敏型炎症）的反应。

研究示意图（图片来源：研究团队）

本研究揭示了转录因子RXRγ可作为ILC2内在检查点，直接调控SI ILC2激活的阈值。RXRγ在SI ILC2s中高度表达，并受警报素细胞因子的抑制。在稳态条件下，RXRγ抑制了SI ILC2对轻微刺激的反应，从而预防了过敏性炎症；在严重的感染引发的预警信号的大量释放的情况下，RXRγ的表达会被快速抑制，减少胞内胆固醇外排，导致胞内中性脂积累，从而促进SI ILC2的扩增和其介导2型免疫力。

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参考文献

[1] Zang et al., Retinoid X receptor gamma dictates the activation threshold of group 2 innate lymphoid cells and limits type 2 inflammation in the small intestine, Immunity (2023).