近日，北京大学医学部基础医学院姜长涛教授团队、北京大学第三医院乔杰院士团队、北京大学第三医院庞艳莉团队、温州医科大学附属第一医院郑明华团队以及北京大学医学部药学院贾彦兴团队合作，在《Cell》上发表题为Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway^[1]的研究论文。该论文基于点击化学的富集策略发现了全新的微生物衍生的胆汁酸（3-sucCA），并通过体外细菌筛选、鉴定、培养和健康/患病的SPF小鼠、无菌（GF）小鼠菌株体内定殖实验证实：

(1) 单形拟杆菌（B.uniformis）表达的BAS-suc蛋白负责3-sucCA的生物合成；

(2) 3-sucCA通过促进嗜黏蛋白阿克曼氏菌（A.muciniphila）的生长及相关功能来缓解代谢功能障碍相关脂肪性肝炎（MASH）。

集萃药康无菌小鼠作为肠道菌群研究的重要工具也再次登上《Cell》杂志。

图1 论文信息

研究人员首先基于点击化学的富集策略，建立了一套菌源胆汁酸挖掘体系（图2A），并发现了一系列包含酰基化的新型菌源胆汁酸（图2B），其中3-sucCA广泛存在于生物样本中，并且与对照组相比，MASH患者体内含量较低（图2C），但GF小鼠体内几乎没有（图2D），这说明3-sucCA的产生很可能和肠道菌群有关。

图2 3-sucCA结构及在生物样本中的分布

接着通过分离培养建构肠道菌株库、大规模菌株筛选（图3A）、SPF/GF小鼠小鼠定殖检测实验确认了B.uniformis在体外或体内都存在3-sucCA合成能力（图3B）。进一步，研究团队以B.uniformis裂解液粗酶反应为基础，通过基于活性的蛋白纯化与鉴定方法，基于基因编辑技术的近缘同属菌株过表达实验、以及纯酶体外酶促实验证实了其中标注为β-内酰胺酶的蛋白A7UYF6负责3-sucCA的生物合成，并将该酶命名为“BAS-suc”（图3C、D）。

图3 B.uniformis通过表达BAS-suc蛋白产生3-sucCA

前期MAFLD病人与对照人群队列的靶向代谢组检测结果显示粪便中3-sucCA含量随着MAFLD疾病进程逐步降低，且与疾病相关指标（ALT/AST等）呈显著负相关。进一步，研究人员通过SPF/GF小鼠实验，发现3-sucCA可以改善小鼠MASH表型，且其有益作用依赖于肠道菌群的存在（图4）。多水平实验发现，3-sucCA可以在体内外都促进A. muciniphila的生长，给予其特异性“清除剂”后，3-sucCA对MASH的改善作用被逆转。Tlr4^-/-小鼠实验也证明3-sucCA以LPS—LTR4通路依赖的方式改善MASH。

图4 3-sucCA 缓解MASH的作用依赖于肠道菌群

综上，该研究进一步挖掘了肠道微生物的重要代谢产物胆汁酸，并发现了未被表征过的3-sucCA在MASH的发生发展中的重要作用，为“肠肝轴”的研究提供了新的见解。

肠道菌群与疾病发生发展、药物治疗效果之间存在着复杂多样的关系，SPF小鼠、GF小鼠、基因编辑小鼠模型作为重要的研究工具越来越多被应用到实验研究中。集萃药康拥有品系齐全的基因编辑小鼠，无菌鼠与菌群研究服务平台拥有国内领先的无菌鼠生产规模，可承接菌群与代谢、菌群与炎症、抗肿瘤药与菌株联合评价、基因与菌群互作、疾病造模等多种类型项目，实现菌株进，数据出的一站式服务。

参考文献：

[1] Nie Q, Luo X, Wang K, et, al., Gut symbionts alleviate MASH through a secondary bile acid biosynthetic pathway. Cell. 2024 Apr 17:S0092-8674(24)00350-7.