近日，中山大学宋尔卫院士、陆勇军教授、胡海教授共同通讯在PNAS上发表题为“A high-fat diet promotes cancer progression by inducing gut microbiota–mediated leucine production and PMN-MDSC differentiation”的研究论文，研究人员通过在荷瘤小鼠中建立高脂饮食（HFD）喂养、粪菌移植、抗生素喂养和细菌灌胃模型发现，HFD相关的肠道微生物群代谢物亮氨酸通过促进多形核骨髓来源免疫抑制细胞（PMN-MDSC）生成，来促进癌症进展。

集萃药康无菌（GF）小鼠凭借其空白的微生物背景，作为脱硫弧菌脱硫菌株(D. desulfuricans)移殖受体，继而接种乳腺癌4T1细胞，成功证明了D. desulfuricans与肿瘤生长的相关性。

图1 论文信息

首先研究人员发现与BMI>24的患者相比，BMI≤24的患者总生存期、无病生存期更长，而且粪便中Feacalimonas、Solobacterium和Gemella属的丰度更低，脱硫弧菌属、红螺旋菌含量更高。而脱硫弧菌的丰度与患者的肿瘤大小呈正相关，表明肠道菌群的变化在肥胖患者的癌症发展中至关重要。因此研究人员将接受正常饮食（NFD）和HFD的小鼠的粪便移植到乳腺癌（MMTV/PyMT）小鼠体内，结果证实接受HFD和HFD小鼠粪便移植的（HDFMT）MMTV/PyMT小鼠的肿瘤体积更大。而给予接受HFD小鼠和HDFMT小鼠抗生素清除其肠道菌群后，其肿瘤生长受到抑制，表明高脂饮食是通过肠道菌群发挥促进肿瘤生长作用的。

图2 HFD通过肠道微生物群失调促进肿瘤进展

进一步，研究人员分析了不同小鼠肿瘤组织中的免疫细胞，结果发现相比于NFD组小鼠，HFD和HDFMT组小鼠肿瘤组织及循环系统中PMN-MDSCs (CD45⁺ CD11b⁺Ly6C⁻Ly6G⁺)含量显著升高，而抗生素喂养后会削弱该结果。使用抗Gr-1抗体处理后，HFD和HDFMT组小鼠的肿瘤生长受到抑制，说明HFD相关肠道微生物通过MDSCs发挥促肿瘤生长作用。

图3 HFD介导肠道微生物产生亮氨酸来增加PMN-MDSCs含量从而促进肿瘤进展

为了确定肥胖患者肠道菌群中产生明显变化的脱硫弧菌属在这一过程中的作用，研究人员将D. desulfuricans灌胃至GF小鼠体内，继而接种4T1乳腺癌细胞，结果证实了D. desulfuricans灌胃组小鼠体内亮氨酸产生增加、PMN-MDSCs含量增加、并且促进肿瘤生长更快。

图4 D. desulfuricans通过亮氨酸增加PMN-MDSC的产生和癌症的进展

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参考文献：

[1] Chen J, Liu X, Zou Y, Gong J, Ge Z, Lin X, Zhang W, Huang H, Zhao J, Saw PE, Lu Y, Hu H, Song E. A high-fat diet promotes cancer progression by inducing gut microbiota-mediated leucine production and PMN-MDSC differentiation. Proc Natl Acad Sci U S A. 2024 May 14;121(20):e2306776121.