非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝疾病(NAFLD)中更严重的一种形式，不仅表现为肝脏脂肪变性，还伴随出现肝小叶内炎症、肝细胞气球样病变以及纤维化。

NASH治疗药物开发：选择合适的NASH模型至关重要!

目前常用的NASH模型构建方法：

1). 高脂饮食诱导的NASH模型

饮食诱导的肥胖(DIO，Diet induced Obesity)动物模型常用于模拟人类由于饮食结构改变导致的代谢疾病。

造模饲料：60 kcal% fat +7 kcal% sucrose的高脂饲料、45 kcal% fat + 17 kcal% sucrose的高脂高糖饲料，还有一些额外添加了果糖和胆固醇的西方饮食饲料(WD)。

诱导后：产生肥胖、高血糖、高血脂等代谢紊乱特征，同时表现出一定程度的脂肪变性、炎症、气球样变或纤维化表型。

劣势：造模周期很长，需要20~30+周，一定程度上限制了药效评价实验推进的速度。

2). 营养素缺乏饮食诱导的NASH模型

饲养方法: 除了高热量饮食外，利用缺乏营养素(如蛋氨酸、胆碱缺乏)的特殊饲料喂养也能够获得具有脂肪肝病表征的小鼠模型。

诱导后：这类小鼠模型虽能够呈现肝脏的病理表现，但小鼠无肥胖、高血糖及高血脂表型，且体重和血糖相较于对照小鼠显著降低。

劣势：此类模型不能很好复刻人类NASH病症。

3). 化学毒素诱导的NASH模型

饲养方法：在高脂饲料饲喂前引入化学毒素(链脲佐菌素，STZ)诱导

优势：造模周期较短，也能够获得较全面的脂肪肝病理表型

劣势：不同批次之间的STZ毒素存在差异，且实验条件、人为操作等差异都会对成模的效果产生一定影响。

4)基于基因编辑小鼠构建的NASH模型：B6-Alms1-del NASH

ALMS1是一个与人类Alström综合征相关的基因，该基因突变/缺失会出现儿童肥胖、发育迟缓、高脂血症、心肌疾病及Ⅱ型糖尿病等代谢综合征。集萃药康采用基因编辑技术对鼠源Alms1基因8号外显子特定序列造成11bp碱基缺失，使小鼠Alms1基因提前终止翻译，形成具有肥胖、糖尿病及非酒精性脂肪肝病综合表型的Alms1突变小鼠模型。它在普通饲料(CD)的喂养下即可出现肥胖、中度高血糖症状，且随着年龄增长，高脂血症以及肝脏损伤会逐渐恶化。西方饮食饲料(WD)的喂养会加速其代谢紊乱和肝脏损伤进程。相较BKS-db NASH模型，B6-Alms1-del NASH模型还具备中度肝脏纤维化的特点，可用于评估抗NASH药物对肝脏纤维化的治疗效果。

图为B6-Alms1-del小鼠在正常饲料(CD)喂养下，21周龄时出现了脂肪肝表型，但评分只有4.2分，未到达NASH程度。 B6-Alms1-del小鼠在西方饮食(WD)喂养下，6周后就表现出明显的脂肪变性、炎症、气球样病变以及中等程度纤维化。NAS评分为6.0分，纤维化评分为1.6分。

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参考文献：

　　[1] Animal models of NAFLD from a hepatologist's point of view. BBA - Molecular Basis of Disease 1865 (2019) 943–953. https://doi.org/10.1016/j.bbadis.2018.06.023

　　[2] Mouse models of nonalcoholic steatohepatitis in preclinical drug development. Drug Discovery Today. Volume 22, Number 11, November 2017. http://dx.doi.org/10.1016/j.drudis.2017.06.007

　　[3] A murine model for non-alcoholic steatohepatitis showing evidence of association between diabetes and hepatocellular carcinoma. Med. Mol. Morphol. 2013,46, 141–152.

　　http://refhub.elsevier.com/S1359-6446(17)30027-2/sbref0305

　　[4] LDL Receptor Knock-Out Mice Are a Physiological Model Particularly Vulnerable to Study the Onset of Inflammation in Non-Alcoholic Fatty Liver Disease. PLoS One. 2012; 7(1): e30668. Published online 2012 Jan 25. doi: 10.1371/journal.pone.0030668

　　[5] Melanocortin 4 Receptor–Deficient Mice as a Novel Mouse Model of Nonalcoholic Steatohepatitis.Am J Pathol. 2011 Nov; 179(5): 2454–2463.doi: 10.1016/j.ajpath.2011.07.014

　　[6] Hepatocyte Transplantation into Diseased Mouse Liver. The American Journal of Pathology.Volume 157, Issue 6, December 2000, Pages 1963-1974

　　[7] Inflammation-induced IgA+ cells dismantle anti-liver cancer immunity.Nature. 2017 Nov 16;551(7680): 340-345.doi: 10.1038/nature24302. Epub 2017 Nov 8.

　　[8]Preclinical Models for Studying NASH-Driven HCC: How Useful Are They?Cell Metabolism.Volume 29, Issue 1, 8 January 2019, Pages 18-26