肝脏是物质和能量代谢的重要枢纽，通常在酒精、药物、有毒化合物等作用下，会造成急性或慢性肝损伤，如果得不到有效缓解，可进一步恶化为肝纤维化、肝硬化或肝癌。因此，实验性肝病动物模型对研究肝病发病机理、筛选治疗药物有重要意义。根据研究报导，肝脏疾病模型根据其发病历程主要分为急/慢性肝损伤动物模型、脂肪肝动物模型、肝纤维化动物模型、肝硬化动物模型、肝癌动物模型等几大类型。

代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）是无酗酒史患者肝脏中出现大量脂肪积累的病症。代谢功能障碍相关脂肪性肝病（MASLD）不仅表现为肝脏的脂肪样病变，还伴随出现肝小叶内炎症、细胞空泡化以及纤维化。临床前动物模型研究是开发新型抗NASH/MASH药物必不可少的步骤。集萃药康开发了一系列饮食或基因突变诱导的MASH小鼠模型用于临床前药效测试。

模型推荐：B6-Alms1-del MASH

ALMS1是一个与人类Alström综合征相关的基因，该基因突变/缺失会出现儿童肥胖、发育迟缓、高脂血症、心肌疾病及Ⅱ型糖尿病等代谢综合征。集萃药康采用基因编辑技术对鼠源Alms1基因8号外显子特定序列造成11bp碱基缺失，使小鼠Alms1基因提前终止翻译，形成具有肥胖、糖尿病及代谢功能障碍相关脂肪性肝病综合表型的Alms1突变小鼠模型。它在普通饲料（CD）的喂养下即可出现肥胖、中度高血糖症状，且随着年龄增长，高脂血症以及肝脏损伤会逐渐恶化。西方饮食饲料（WD）的喂养会加速其代谢紊乱和肝脏损伤进程。相较BKS-db MASH模型，B6-Alms1-del MASH模型还具备中度肝脏纤维化的特点，可用于评估抗NASH/MASH药物对肝脏纤维化的治疗效果。

图1. B6-Alms1-del小鼠在正常饲料（CD）喂养下，21周龄时出现了脂肪肝表型，但评分只有4.2分，未到达MASH程度。 B6-Alms1-del小鼠在西方饮食（WD）喂养下，6周后就表现出明显的脂肪变性、炎症、气球样病变以及中等程度纤维化。NAS评分为6.0分，纤维化评分为1.6分。 

药效案例：

将西方饮食诱导6周后的B6-Alms1-del小鼠根据ALT指标进行随机分组，按照组别分别给予溶媒、药物MGL-3196和Semaglutide，给药的同时依然维持西方饮食喂养，评估药物在小鼠体内的药效。其中，C57BL/6JGpt正常饮食小鼠给予溶媒作为正常对照组。

图2. 药物MGL-3196和Semaglutide一定程度缓解B6-Alms1-del小鼠的脂肪变性和纤维化表型，评分得到一定程度降低。