小鼠生长发育不良的模型
生长发育障碍是指个体在胚胎、婴儿或儿童时期发育过程中,由于遗传因素、环境因素或两者的相互作用,导致机体结构或功能异常。这种障碍可以涉及各个器官系统,包括神经系统、心血管系统、呼吸系统、消化系统、泌尿系统和生殖系统等。
小鼠生长发育不良的模型种类:
1、骨畸形性发育不良(DTD)小鼠模型
骨畸形性发育不良(Diastrophic dysplasia, DTD)是一种罕见的隐性软骨发育不良疾病,由编码硫酸盐/氯化物转运蛋白的SLC26A2基因突变引起[1]。
在小鼠中,SLC26A2基因的敲除或条件性敲除会导致软骨和峡部发育不良、背椎骨体积减少和年龄依赖性骨质流失等骨骼表型,部分模型还存在牙上颚后缩、上门齿小和上磨牙发育不全的齿部表型[2-4]。
2、额骨骺发育不良(FMD)小鼠模型
额骨骺发育不良(Frontometaphyseal dysplasia, FMD)是一种遗传性疾病,表现为骨骼和其他器官发育的异常。FMD有三种类型,其中1型和2型分别由FLNA基因和MAP3K7基因的突变引起[5]。
虽然Flna纯合敲除小鼠致死,但由于FLNA的重要作用,Flna条件性小鼠敲除被广泛用于各项研究,如血小板功能、巨噬细胞吞噬、动脉粥样硬化和心肌重塑等[6-10]。
在小鼠中,Map3k7基因敲除或组织特异性缺失会促进肝脏纤维化、败血症休克、肝细胞癌和胰腺肿瘤等疾病的发生和进展[11-12]。
3、骺端发育不良(ED)小鼠模型
骺端发育不良(Epiphyseal dysplasia, ED)是一种影响长骨末端(即骺端)的疾病,这种疾病源自软骨寡聚基质蛋白异常,它在软骨中积聚并导致过早破坏,可能导致早期关节炎。MMP13基因编码的基质金属蛋白酶13(Matrix metalloproteinase 13, MMP13)在骨骼发育和再生过程中发挥重要作用。
Mmp13基因敲除的小鼠在生长板软骨中表现出严重的缺陷,包括内源性骨化、主骨化中心形成和血管化的延迟以及显著的间质胶原积累。软骨生长的表型在成年小鼠中仍然存在,完美模仿了人类遗传性软骨发育不全中观察到的缺陷[11]。
4、家族性高乳糜微粒血症动物模型
家族性乳糜微粒血症综合征( Familial Chylomicronemia Syndrome,FCS)是一种主要以高甘油三脂血症、急性/复发性胰腺炎、腹痛、肝脾肿大、爆发性黄色瘤、脂性视网膜等临床症状为特征的一种常染色体隐性遗传疾病。APOC3蛋白主要由肝脏分泌,可抑制脂蛋白脂肪酶和肝脂肪酶;同时可以抑制肝脏对富含甘油三酯颗粒的摄取,是甘油三酯代谢的关键调节剂。临床研究表明甘油三酯的脂蛋白(TRL)清除率的降低与血浆APOC3水平升高密切相关。因此靶向APOC3开发药物降低其表达或阻断其功能可治疗高甘油三酯血症病人并降低其罹患心血管疾病的风险。
集萃药康运用基因编辑技术将人类APOC3基因转入小鼠中,构建了B6-hAPOC3- Tg小鼠,该品系可自发出现高甘油三酯血症,不仅可以作为一种高甘油三酯血症小鼠模型,也可满足靶向APOC3的抗体药物,反义核苷酸药物以及小核酸药物的体内药效测试需求。
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5、血友病A小鼠模型
血友病A(HA)是由于凝血因子VIII( FVIII)缺失而引起的出血性疾病,其编码基因F8位于X染色体,具有点突变、错义、易位、插入等多种突变形式,这些突变可造成FVIII的合成不足或功能障碍,导致血友病的发生。
集萃药康采用基因编辑技术,将C57BL/6JGpt小鼠的F8基因部分外显子敲除引起移码突变,造成 FVIII 蛋白缺失,得到F8基因敲除小鼠模型,该模型表型出A型血友病患者的发病机制及主要症状。
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集萃药康小鼠生长发育不良的模型研究资源
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[1] Unger S, Superti-Furga A. Diastrophic Dysplasia Synonym: Diastrophic Dwarfism, SLC26A2-Related Diastrophic Dysplasia[J].
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