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屋尘螨构建小鼠哮喘模型

2024-07-08

目前对支气管哮喘(简称哮喘)病因、发病机制、治疗药物的研究离不开动物模型。哮喘是由接触过敏引起的过敏性气道慢性炎症性疾病。在这些过敏原中,屋尘螨(HDM)是人类最重要的室内过敏原。两种主要的螨类,屋尘螨(D. pteronyssinus)和粉尘螨(D. farinae)是引起人类过敏原性哮喘的主要变应原。


屋尘螨构建小鼠哮喘模型构建方法:

传统方法常用卵清蛋白(OVA)诱导小鼠急性或慢性哮喘模型。但是OVA不是临床相关的过敏原以及用铝佐剂致敏与仅由过敏原致敏的疾病完全不同。因此科研人员转向使用临床相关的过敏原,如尘螨(HDM)。另外,由于HDM是一种免疫复合过敏原,HDM可以刺激先天性和适应性免疫应答。HDM诱导的过敏原哮喘相比传统的OVA诱导的哮喘模型更接近人类过敏原哮喘。使用HDM诱导的过敏性哮喘模型评估治疗效果,为哮喘患者提供新的选择。


集萃药康开发了系列细胞因子/受体人源化小鼠,并基于此构建了哮喘小鼠模型,可用于评价人源抗体药效,为进一步研究及临床试验提供参考依据。


>>>集萃药康OVA诱导哮喘模型相关资料


屋尘螨构建小鼠哮喘模型相关研究:

背景:哮喘最常见的类型是2型高哮喘,有时由适应性过敏原特异性TH2淋巴细胞驱动,这些淋巴细胞对树突状细胞(DC)呈递的过敏原有反应,有时由2型先天淋巴细胞(ILC2s)主导的先天免疫反应驱动。了解哮喘的潜在病理生理学对于改良病人的定制治疗至关重要。STE20激酶1000 - 1激酶3(TAOK3)控制着DC和淋巴细胞生物学中的关键特征,但据我们所知,其作为哮喘治疗靶标的潜在用途尚未得到解决。

目的:探讨体内小鼠模型中Taok3的缺失与否以及如何影响屋尘螨(HDM)驱动的过敏性哮喘的发生。

方法:对野生型Taok3+/+和基因缺陷的Taok3−/−小鼠进行HDM致敏和激发,检测支气管肺泡灌洗液组成、纵隔淋巴结细胞因子产生、肺组织学和支气管高反应性。将条件性Taok3fl / fl小鼠和组织与细胞特异性缺失Cre小鼠杂交,以了解Taok3如何作用于哮喘易感性。以Taok3KD小鼠为实验对象,研究该通路的药敏性。在过继转移的HDM特异性T细胞受体 - 转基因CD4 + T细胞中测量HDM特异性T细胞的激活。通过在Taok3−/−和Taok3+/+,Taok3KD和Red5-Cre Taok3fl/fl小鼠体内和体外IL-33刺激测定来评估ILC2生物学。

结果:与对照组相比,Taok3−/− 小鼠哮喘表现不显著,包括气道嗜酸性粒细胞增多、TH2细胞因子产生、IgE分泌、气道杯细胞化生和支气管高反应性。这是由于造血细胞而非上皮细胞中Taok3的固有缺失。Taok3缺失导致HDM诱导的肺DC向引流淋巴结迁移受阻,并导致HDM特异性TH2细胞启动缺陷。令人惊讶的是,HDM和IL-33诱导的ILC2增殖和功能在Taok3缺陷和Taok3KD小鼠中也受到严重影响。

结论:Taok3的缺失或其激酶活性的丧失可以保护HDM驱动的过敏性哮喘,这是由于dc介导的TH2活化和先天ILC2功能缺陷所致。这表明Taok3是一个有趣的药物靶点,可以作为2型高哮喘的新疗法进行进一步的试验。


引用研究文献:

[1] Maes B , Smole U , Vanderkerken M ,et al.The STE20 kinase TAOK3 controls the development house dust mite-induced asthma in mice.[J].The Journal of allergy and clinical immunology, 2021.DOI:10.1016/j.jaci.2021.08.020.