哮喘是呼吸系统最常见的疾病，全球有超过3亿哮喘患者，每年约有25万人死于重症哮喘[1]。与其他常见慢性疾病一样，哮喘是一种不可治愈的终身疾病，患者需要终生服药。

CAR-T细胞开启细胞疗法治愈哮喘的新篇章。

2024年5月27日，清华大学彭敏副教授团队在Nature Immunology杂志发表了研究论文《A single infusion of engineered long-lived and multifunctional T cells confers durable remission of asthma in mice》论文中研究了一种靶向过敏反应诱发因素的CAR-T细胞，单次注射就持久抑制过敏性哮喘，可在动物模型中实现对哮喘的长期治疗，达到治愈效果。该研究首次实现CAR-T细胞对哮喘在动物模型中的治愈，开启了细胞疗法治愈哮喘的新篇章。

哮喘发病机制研究

哮喘的发病机制是由遗传、环境等因素综合作用引起的，最明显的特征是可逆的气流阻塞，气道高反应性(AHR)以及气道炎症，哮喘的症状主要由气道炎症引发。哮喘气道炎症反应涉及众多炎症细胞、炎症介质和细胞因子的参与和相互作用。当变应原进入机体后(环境中的有害物质，如屋尘螨、可吸入颗粒物、烟草烟雾等及传染性病原体，如细菌、真菌、病毒等),被抗原呈递细胞内吞并激活T细胞,活化的辅助性T细胞(主要是Th2细胞)产生IL-4、IL-5、IL-13等进一步激活B淋巴细胞,由B细胞分泌的特异性IgE可借助于肥大细胞和嗜碱性粒细胞表面的高亲和力受体(FcεR I),以及中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞表面的低亲和力IgE受体(FcεRII/CD23),固定在细胞表面,使细胞处于“致敏状态”。Th2免疫应答占优势的Th1/Th2免疫失衡在80%左右的哮喘患者中存在,是哮喘重要的发病机制之一。

哮喘药物治疗

由于哮喘发病后伴有炎症以及气管收缩，所以目前针对于哮喘的治疗主要有控制类药物与缓解类药物两方面入手。传统的治疗药物有吸入性皮质激素(ICS)、全身用皮质激素、白三烯调节剂等，患者长期使用可能会出现如胃肠道功能紊乱等不良反应，不宜长期使用。目前，单克隆抗体也是哮喘治疗药物的开发方向之一，关键类别主要包括抗IgE (Omalizumab)、抗IL-5/抗IL-5R (Mepolizumab、Reslizumab和Benralizumab)、抗IL-4R (Dupilumab)和抗TLSP等，生物制剂靶向治疗已逐渐成为治疗2型哮喘的可靠手段，在控制哮喘发作方面显示出一定的疗效。

哮喘动物模型制备：

药物的开发离不开动物模型的选择，小鼠由于其遗传背景明确、品系多以及容易诱发出气道高反应性，产生气道炎症以及黏液增多等症状，是最常使用的哮喘模型。常用品系包括BALB /c、C57BL /6 和 KM 小鼠[2]，其中由于BALB /c小鼠比其他小鼠造模成功率高而最常使用。而用于制备哮喘动物模型的过敏原主要可分为以下几类：

(1) 环境过敏原：HDM、蟑螂提取物(CRA)、二氧化氮等;

(2) 病原体过敏原：转录腺病毒、流感病毒H3N2、衣原体、流感嗜血杆菌、呼吸道合胞病毒等;

(3) 化合物过敏原：卵清蛋白(OVA)、三硝基苯等。

目前，最常用的过敏原是OVA和HDM，其中OVA是动物哮喘模型应用最广泛的经典过敏原。HDM是哮喘患者中最易接触到的环境过敏原之一，临床哮喘患者对其过敏率高达85%，使用HDM诱导哮喘模型也可以很好的模拟人类哮喘的发生过程。集萃药康自免平台自主研发哮喘小鼠模型数据展示：

为了支持哮喘新疗法的研发，集萃药康自免平台自主研发了OVA诱导的哮喘小鼠模型，以及HDM诱导的哮喘小鼠模型，其中，OVA诱导的小鼠模型我们采用了不同的给药方式进行诱导，为一型超敏反应模型，Th2信号通路激活，适用于靶向Th2型免疫反应类药物及靶向B细胞的药物非临床药效评价。HDM诱导的哮喘模型为一型超敏反应模型，Th2信号通路激活，可模拟真实环境下哮喘发病机制，发病缓慢周期长。

部分数据展示

　　HDM诱导31天后IgE显著升高，且HDM诱导组肺组织增大。 

支气管上皮杯状细胞(橙色箭头)，多核巨细胞(绿色箭头)，HDM诱导组肺HE评分升高，气道壁厚度增加。

肺泡周围胶原纤维(黄色箭头)，HDM诱导组大鼠平滑肌增厚，胶原纤维增生。

　　虽然目前哮喘小鼠模型的研究还存在一些未被满足的需求，如目前哮喘模型表型较为简单，不能充分模拟哮喘患者复杂的临床表型，通过选用合适的过敏原(多重联合过敏原等)、佐剂以及致敏和激发方案，同时利用基因编辑等方法可能有助于构建具有特定临床表型的哮喘模型。集萃药康自免平台会以目前临床上未被满足的需求为出发点，致力于开发出符合临床病人表型的哮喘模型，目前也有其他创新型哮喘小鼠模型正在开发中，欢迎关注，期待与您合作。

参考文献

1. Hammad, H. and B.N. Lambrecht, The basic immunology of asthma. Cell, 2021. 184(9): p. 2521-2522.

2. 李泳兴,钟鸣,王勇,等.常用哮喘动物模型的建立[J].中国比较医学杂志,2020,30(11):97-101.