ASD治疗道路

为了深度挖掘自闭症谱系障碍 (ASD) 症状背后的致病机理，科学家们利用基因编辑等手段构建出多种自闭症小鼠模型，并通过行为学测试实验来观察小鼠的社交行为和刻板行为表现。

小鼠自闭模型构建方法选择：

通过人体和动物自闭症研究，发现的相关分子生物学通路，可以看到有众多的蛋白及信号通路与自闭症密切相关，如 ASD 发病机制中的 PI3K-mTOR 通路。

目前有1000多个基因被发现可能与ASD遗传风险相关，其中大多数基因都和大脑不同功能区域之间的正常神经发育和连接密切相关，这表明了导致ASD风险的共同途径。

除了基因修饰/编辑可以用来做小鼠自闭症模型外，目前的自闭症动物模型还有另外两类：人为染色体变异的动物模型和药物诱导的动物模型。

在基因修饰和染色体变异动物模型越来越成熟，能更好地重现自闭症患者行为的情况下，药物诱导的小鼠自闭症模型已经被慢慢淘汰使用。

基因诱导ASD动物模型介绍：

在过去数十年的研究中，科研人员构建了多个由ASD相关基因缺失诱导的自闭症或类自闭症小鼠，为ASD疾病机制研究、药物靶标发现和新型治疗方法开发提供了更多的动物模型。目前热门的动物模型突变基因包括 Fmr1、Nlgn3、Shank3、Mecp2、Ube3a、Chd8、Foxp2、Kctd13 和 Cntnap2等。

造模方法1：选取敲除Fmr1基因的鼠进行了认知、社交、学习能力和自主运动测试，发现Fmr1敲除鼠存在与人类ASD患者相似的行为学表现。

造模方法2：Nlgn突变鼠模型在感官行为和感觉加工方面存在缺陷，并且行为方面的缺陷与 ASD患者的特征有着惊人的一致性。有研究者选取敲除Nlgn3的鼠模型在脑的不同结构上存在差异: 在灰质结构，如海马，纹状体，丘脑较正常个体为小。

目前热点基因的还包括MECP2、UBE3A、CHD8、FOXP2和CNTNAP2等。最广泛用于ASD基因模型的是Ube3a母系缺失的鼠，它能展现ASD最重要的特质，包括认知和行为异常。Mecp2基因突变鼠模型、Chd8斑马鱼模型、Foxp2基因敲除鼠模型、Kctd13基因缺陷鼠及斑马鱼，均展现了与ASD临床症状表型的高水平一致性。CNTNAP2基因与FOXP2基因共同被报道与ASD患者言语障碍关系密切，除此之外，CNTNAP2缺陷患者还有严重的顽固性癫 ，智力发育障碍，有脑畸形等报道，而其模型鼠则有发声交流减少，重复和限制性行为，社会交往障碍，多动，癫痫等表现。

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自闭症小鼠模型社交行为测试实验方法：

实验一：用于测试社会互动的三厢实验。测试小鼠探索和接近陌生人鼠笼(社交笼)或目标笼(对照笼)的时间。这个实验是通过比较小鼠找到目标笼花费的时间进行评估社会能力。这个实验的优势在于其简易性。

实验二：用超声发声(USV)测量小鼠幼崽的社交沟通。把小鼠幼崽从黑暗环境中拿出，然后用连接电脑的敏感超声波麦克风放大器测量小鼠的超声发声，再由计算机进行分析。

实验三：反向巴恩斯迷宫测试不灵活行为。

1.小鼠通过学习发现目标孔的位置在哪里，目标孔是平台上一个底部黑暗且有舒适的照明环境的地方。

2.将目标孔的位置移动到对面，让小鼠标学习新的目标孔位置。

3.将小孔去除，观察小鼠是到新目标去呢还是会去原来的目标。如果小鼠宁可去原来的目标孔位置处，表明它对环境变化的抵抗力弱或行为不灵活。