肥厚型心肌病（HCM）概述

肥厚型心肌病（HCM）是一种以左心室壁增厚、不对称室间隔肥大、左心室腔缩小、左心室射血分数保留或增强为特征的心肌病[1]。根据血流动力学特点可分为梗阻性HCM和非梗阻性HCM，这也是是目前临床最常用的分型方法。

在肥厚型心肌病患者当中，大约有1/3的人群有明显的家族史，这种具有明显家族史的肥厚型心肌病叫做家族性肥厚型心肌病(FHC)。除遗传因素外，不良生活习惯如吸烟、饮酒、高盐饮食等，均可能诱发肥厚型心肌病发生。目前常规的治疗药物包括β受体阻滞剂、心肌肌球蛋白抑制剂、钙离子通道阻断剂等。难治性/耐药的梗阻性肥厚型心肌病，可采取室间隔心肌切除术等外科手术治疗；非梗阻性、合并心衰的难治性心肌肥厚，使用心室辅助装置植入或心脏移植。

肥厚型心肌病（HCM）小鼠模型构建方法

进行肥厚型心肌病相关机制研究和药物开发，动物模型是必不可少的工具。目前，常用的方法主要是手术造模和基因编辑两大类。其中，主动脉弓缩窄（TAC）模型是一种比较经典的手术类肥厚型心肌病模型。TAC模型通过缩窄主动脉弓的方式构建，能够模拟由于心脏后负荷增加而导致的心肌肥厚，以及丧失代偿转变成慢性心衰，类似于人类高血压或主动脉瓣瓣膜狭窄致心力衰竭。TAC模型成功制备的关键点在于主动脉的重建，但是由于实验条件以及操作者的手法差异，会让动脉扎紧程度即重建程度略有不同，心肌肥厚和心衰时间进程及程度也会产生差异。总体来说，该模型死亡率低，结扎点解剖位置明确，实验可重复性较高^[2]。

TAC造模示意图

肥厚型心肌病、心衰机制研用TAC模型：C57BL/6JGpt

集萃药康通过对C57BL/6JGpt小鼠横向主动脉进行结扎，构建了TAC模型，在手术后4周和8周通过超声心动图分析心脏功能和结构的变化，并通过大体解剖和病理检测分析心肌肥厚及心肌纤维化表型。研究数据表明小鼠在手术后4周发展为肥厚型心肌病，8周发展为心衰，可应用于肥厚型心肌病、心衰机制研究及相关小分子药物评价。

模型验证：

1.大体解剖结果：TAC造模后4周和8周，小鼠心脏明显肥大，心重体重比、心重胫骨长比显著增加，符合心肌肥厚表型。

2.心超结果：TAC造模后4周，小鼠心脏收缩功能明显降低（EF, FS降低），左心室壁明显增厚（LVPW,LVAW,IVS增加），左心室收缩直径和内径明显增大（Diameter;s,LVID;s,Volume;s增加），左心室质量（LV mass）明显增加，符合心肌肥厚表型。

3.病理结果：TAC造模4周小鼠的心脏体外检测结果显示心脏体积明显增大，心室壁增厚，心肌发生轻度纤维化。

除TAC诱导模型外，集萃药康也开发了基因编辑的肥厚型心肌病模型。Myh6 R404Q小鼠表现为心肌肥厚且心脏收缩能力增强的表型，而Mybpc3 KO小鼠表现为心室扩张且室壁增厚，并且带有先天性心衰的表型。这两款小鼠模型都可以作为肥厚型心肌病模型，但由于其表型不同，应用场景也会有所差别，为肥厚型心肌病机制探索和药物开发赋能。

基因编辑的肥厚型心肌病模型

参考文献：

1.Marian AJ. Molecular Genetic Basis of Hypertrophic Cardiomyopathy. Circ Res. 2021 May 14;128(10):1533-1553.

2.张倩，卫晓红，陈洁, 等. 慢性心力衰竭常用动物模型的研究进展及其在中医药研究中的应用[J/OL]. 中国中药杂志: 1-13[2022-10-22].