苯丙酮尿症简介

苯丙酮尿症（phenylketonuria, PKU）是由苯丙氨酸羟化酶（phenyalanine hydroxylase, PAH）缺乏引起血苯丙氨酸（phenylalanine, Phe）浓度增高，从而引起一系列临床症状发生的常染色体隐性遗传病，是常见的氨基酸代谢异常之一。

PAH基因变异导致PAH活性降低或缺乏是PKU的主要病因。苯丙氨酸是人体必需氨基酸，其代谢所需的PAH活性降低或缺乏，使苯丙氨酸不能转化为酪氨酸(tyrosine，Tyr)，酪氨酸及其他正常代谢产物合成减少，血液中Phe含量增加，影响中枢神经系统发育。同时次要代谢途径增强，生成苯丙酮酸、苯乙酸和苯乳酸，并从尿中大量排出，苯乳酸使患儿的尿液具有特殊的鼠尿臭味。

PKU被列为中国新生儿筛查疾病之一。筛查数据显示，中国人中高苯丙氨酸血症(hyperphenylalaninemia，HPA)的平均发病率约为1/11000，其中大部分为PKU，少部分为四氢生物蝶呤(tetrahydrobiopterin，BH4)缺乏症。南方省区发病率稍低，北方较高，西北地区、尤其是甘肃省为高发地区。

苯丙酮尿症药物研发现状

目前PKU的治疗手段可以分为两类，饮食治疗和药物治疗。

低苯丙酸饮食治疗是目前PKU的主要治疗方法，患者需严格遵守终身饮食计划，通过服用特殊医学用途配方食品限制摄入Phe，以及补充除Phe以外机体所需的氨基酸，日常饮食选择余地很少。

目前国际上现已批准两种药物用于苯丙酮尿症的治疗，盐酸沙丙蝶呤和Palynziq（pegvaliase）。盐酸沙丙蝶呤是一种人工合成的四氢生物蝶呤，于2007年由美国FDA批准上市，盐酸沙丙蝶呤作为酶辅助因子，可以帮助提高一部分PKU患者代谢苯丙氨酸的能力。Palynziq是一种聚乙二醇化重组苯丙氨酸解氨酶（PAL），它能将苯丙氨酸转化为氨和反式肉桂酸，从而有效降低患者的血浆Phe浓度，提高患者的注意力和整体认知功能。Palynziq在美国已于2018年5月获得FDA批准，成为首 个获批通过帮助机体分解Phe来靶向PKU根本病因的酶替代疗法。

集萃药康Pah-KO小鼠模型助力临床前研究

集萃药康采用基因编辑技术，在C57BL/6JGpt背景上敲除Pah基因获得Pah-KO模型。Pah敲除小鼠表现出严重的高苯丙氨酸血症，低苯丙氨酸饲喂延缓病情发展，恢复常规饲料喂养后血清Phe水平达到1600 μM，为重度PKU小鼠模型。

图1.蛋白表达检测

Pah-KO纯合小鼠肝脏和肾脏中均无Pah蛋白表达。

图2.血清苯丙氨酸检测

Pah-KO小鼠持续饲喂低苯丙氨酸饲料到19周，然后更换为常规饲料。结果表明，停掉低苯丙氨酸饲料后，Pah-KO纯合小鼠血清苯丙氨酸可达到1600 μM。

参考文献

[1]国家卫生健康委办公厅.罕见病诊疗指南(2019年版).北京:国家卫生健康委办公厅(2019).

[2]中华医学会医学遗传学分会遗传病临床实践指南撰写组, 黄尚志, 宋昉. 苯丙酮尿症的临床实践指南 [J] . 中华医学遗传学杂志,2020,37 (03): 226-234.

[3] Singh RH, Cunningham AC, Mofidi S, et al. Updated, web-based nutrition management guideline for PKU: An evidence and consensus based approach. Mol Genet Metab. 2016;118(2):72-83.