2024年，武汉大学林丹丹、钟波及陈小奇共同通讯在国际著名期刊cellular & molecular immunology(CMI)上发表了名为“Disulfiram ameliorates STING/MITA-dependent inflammation and autoimmunity by targeting RNF115”的研究论文。STING是cGAS下游的一种细胞质DNA感应蛋白，可介导细胞质DNA 触发的信号转导，通过胞质自身DNA或功能获得突变对STING的异常激活引起严重炎症。研究团队发现RNF115能促进STING介导的炎症和自身免疫，而RNF115抑制剂双硫仑（DSF）能改善炎症和自身免疫，在Trex1 KO小鼠和STING^N153S/WT骨髓嵌合小鼠中发现，敲除RNF115或用DSF治疗可显著抑制全身炎症和自身免疫致死性，恢复免疫细胞发育。该研究使用了来自集萃药康自主产权的Trex1 KO小鼠（Strain NO. T013987）及Rnf115^–/– 小鼠（Strain NO. T044759），以及集萃药康提供的STING^N153S/WT 小鼠。

Trex1是一种降解自身DNA的DNA外切酶，Trex1的功能丧失突变与人类自身免疫性疾病密切相关，如Aicardi-Goutieres综合征(AGS)、视网膜血管病变伴脑白质营养不良(RVCL)以及系统性红斑狼疮(SLE)。在稳态条件下，宿主DNA被隔离在细胞核或线粒体中。但是当Trex1敲除后，会导致细胞质中自身DNA的累积和cGAS-cGAMP-STING通路的持续激活，从而引发自身免疫反应。因此，Trex1 KO小鼠会出现严重的全身炎症，并表现出严重的自身免疫反应，这种现象会通过RNF115的缺失在基因上得到改善，这表明STING在自身DNA引起的自免疾病中发挥着至关重要的作用。

图1：Deletion of RNF115 attenuates the autoimmune phenotypes of Trex1^–/– mice.

除了胞质DNA外，STING的功能突变(其中最常见的是STING^N154s和STING^V155M)介导下游信号通路的激活，导致了STING的自身免疫性疾病，与婴儿期发病相关的血管病变(SAVI)。研究STING通路激活的具体调控机制和靶向激活的STING通路将为自身免疫病相关药物的开发提供治疗策略。

该研究报道RNF115是一种E3连接酶，在Trex1 KO细胞和组织中与STING相互作用。RNF115可以通过催化STING或STING^N153S来促进STING通路介导的炎症和自身免疫性反应，使用RNF115抑制剂双硫醚(DSF)可以减弱STING介导的相关免疫反应。同时，RNF115的缺失或药理抑制可减弱Trex1 KO小鼠和STING^N153S/WT骨髓嵌合小鼠的自身免疫表型。SLE是一种多系统自身免疫性疾病，以自身抗体产生和多器官损伤为特征。SLE病人血清中dsDNA含量显著升高，病人PBMC中STING活性明显升高。研究团队通过收集SLE病人血液分离血清和PBMC，发现敲除RNF115及DSF治疗能够显著抑制SLE病人的PBMC中炎症因子和干扰素的表达，该研究结果强调了STING受RNF115调控作为自身免疫性疾病治疗干预靶点的过程。

图2：Inhibition of RNF115 downregulates the expression of proinflammatory cytokines in PBMCs from SLE patients.

这项研究说明了在炎症状态下靶向RNF115可显著改善STING相关的炎症表型，预示DSF可能会成为治疗STING相关疾病的潜在治疗药物。未来，集萃药康会更加关注STING通路引起的自身免疫性反应，为药物研发筑路。

以上数据引用均获得第 一作者许可。

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