SNP研究被认为是联系基因型和表现型之间关系的桥梁，是研究人类基因组计划走向应用的重要步骤。SNP这一概念首次出现于1994年发表的人类分子遗传杂志上，随后于1996年由美国麻省理工的Lander正式提出。

snp位点是什么?

单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism , SNP)，指由单个核苷酸发生转换、颠换、插入或缺失引起的DNA序列多样性，变异频率>1%。SNP广泛存在，人体内总共约有3×106个SNP位点，平均500-1000个碱基对中就会有1个。在人体数量庞大的SNP位点中，仅有少部分会引起氨基酸的变化，这取决于SNP的位置和突变种类。

单核苷酸多态性( SNP)与点突变(point mutation)及单核苷酸变异(SNV)关系：

点突变(point mutation)：如果单个核苷酸的变异在群体中出现频率低于1%，则看作突变。

单核苷酸变异(SNV, single nucleotide variant)：如果只是在病人体内检测到单个核苷酸的变异，而其在人群中出现的频率未知，则可看作SNV。

从理论上来看，每一个SNP 位点都可以有4 种不同的变异形式(C、G、T、A)但实际上发生的只有两种，即转换(transition)(C变换为T，在其互补链上则为G变换为A)或颠换(transversion)(C变换为 A，G变换为 T，C变换为 G，A变换为 T)。因此通常所说的SNP都是二等位多态性的。也就是说，大多数情况下，C都是变成T，而变成A和G的概率很小，所以一般认为SNP是二等位的，或者是二态性。

SNP与人类遗传病间的关系

根据与疾病的相关性，SNP分为中性SNP，疾病相关SNP和疾病易感性SNP，通过全基因组关联分析(GWAS)，可鉴定出更高频存在于携带特定疾病的患者的SNP。

全基因组关联分析(Genome-wide Association Study，GWAS)广泛应用于复杂疾病的遗传因素分析，可以更高效地获得疾病与SNP之间的相关性。GWAS利用高通量测序技术，分析数以万计的SNPs以及这些SNPs与临床表型和可测性状的相关性，从而全面地揭示出不同复杂性状的遗传机制。

类人SNP点突变小鼠的构建：

受益于二代测序及GWAS的联合应用，研究人员发现了众多和临床表型具有一定联系的SNP位点。2018年Science期刊，有标题“自身免疫疾病相关IgG1变体调控B淋巴细胞活化和分化的新机制”，通过对患者进行基因检测，研究人员发现，IgG1重链基因IGHG1上的SNP(rs117518546)在SLE患者中显著增加，该SNP导致IgG1第396位甘氨酸突变为精氨酸(IgG1-G396R)。

该研究从疾病易感基因位点的临床遗传学研究出发，经过基于基因修饰小鼠的动物模型研究，将临床上发现的问题在真实的体内实验中验证，确认了IgG1-G396R在SLE疾病发生发展中的作用。这项研究为SLE研究提供了全新的研究靶点，也为复杂疾病相关易感基因位点的研究提供了创新性的研究模式，最终发表在《Science》杂志上。

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参考文献：

[1] 杨焕明. 人类基因组计划及其意义——规模化、序列化、信息化与产业化、医学化、人文化[J]. 科技与法律, 2000(3):2.

[2] Altshuler D, Pollara VJ, Cowles CR. An SNP map of the human genome generated by reduced representation shotgun sequencing. Nature. 2000 Sep 28;407(6803):513-6.

[3] Chen X, Sun X, Yang W, et al. An autoimmune disease variant of IgG1 modulates B cell activation and differentiation. Science. 2018 Nov 9;362(6415):700-705. doi: 10.1126/science.aap9310.