小鼠低钙模型图片|骨质疏松症（OP）模型建立方法
骨质疏松是一种以骨量降低、骨微结构破坏、骨强度降低，导致骨脆性增加，易发生骨折(骨折风险性增加)为特征的全身性骨骼疾病。由于OP发病机制较为复杂、药物作用机制与作用靶点不同，因此抗骨质疏松症药物药效学研究过程中动物模型的选择有所不同。
诱导建骨质疏松小鼠模型方法：
诱导建模根据诱导原理和方式的不同可分为
1、手术诱导(卵巢切除术、甲状旁腺切除、松果体切除等)、
2、药物诱导(如维甲酸、糖皮质激素等)、
3、饮食诱导(如低钙、磷、维生素D饮食等)、
4、失用性诱导(如悬尾、固定等)、
5、基因工程建模主要包括基因敲除模型(全身性敲除、条件性敲除)、基因过表达模型以及腺病毒转染等方式构建的其他模型。
基于基因编辑技术构建自发OP模型
集萃药康开发了基因编辑的骨质疏松模型，也可通过双侧卵巢摘除构建模拟雌激素缺乏而导致的骨质疏松模型。
基因编辑的自发OP模型是采用BAC转基因技术将完整的人类RANKL基因转入B6小鼠，获得B6-hRANKL转基因小鼠模型，可自发出现骨质疏松症状。进一步将B6-hRANKL-Tg转基因小鼠与mOPG-KO小鼠配繁，获得了B6-hRANKL-mOPG+/-模型，RANKL的过表达和OPG的下调使得该模型表现出更加严重的骨质疏松表型，可用于评价靶向人RANKL的抗骨质疏松药物的疗效。
Micro CT影像图结果显示：与野生型小鼠相比，B6-hRANKL-mOPG+/-小鼠的骨小梁数量减少，骨密度降低，抗人类RANKL抗体(Prolia / Denosumab)干预后，B6-hRANKL-mOPG+/-小鼠的骨小梁数量增多，骨密度增高，表型得到很好改善。
不同模型表型特征和应用方向比较
卵巢切除诱导模型 | B6-hRANKL-Tg | B6-hRANKL-mOPG+/- | |
诱导/突变机制 | 雌激素降低，骨偶联过程失衡，破骨细胞性骨吸收作用超过了成骨细胞性骨形成作用，导致OP。 | RANKL 通过与受体RANK 结合，激活破骨细胞分化，促进骨吸收RANKL 过表达会导致破骨细胞过度活化而出现OP。 | 骨保护素OPG与RANK竞争性结合RANKL，从而抑制破骨细胞的生成和活化。过表达RANKL和敲除 OPG都会导致破骨细胞过度活化而出现OP。 |
表型特征 | 小鼠体重增高，子宫脏器系数降低;骨密度降低;骨小梁间隙增大，骨小梁排列不齐且有断点。 | 骨密度降低;骨小梁体积分数减少;骨小梁数量减少;骨小梁分离度增大。 | 骨小梁数量减少，骨密度降低;血清碱性磷酸酶（AKP）显著升高;表型比B6-hRANKL-Tg更严重。 |
应用方向 | 模拟成年妇女雌激素缺乏引起的骨质疏松症状，进行常规小分子药物干预(如雌激素、维生素类似物等)。 | 靶向人RANKL的抗体药物(如地舒单抗);骨保护样多肽。 | 靶向人RANKL的抗体药物骨保护样多肽，或二者联合用药。 |
集萃药康深耕模式动物领域多年，专注模型研发，拥有丰富的模型构建经验，并自主建立了肿瘤、代谢、自免、神经等药理药效平台，可提供临床前的体内、外药效评价服务。
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